陸柔鳳，葛 微

（桂林醫(yī)學院人文與管理學院，廣西 桂林 541000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）起源于鼻咽黏膜，是一種由多種因素引起的惡性腫瘤，與其他癌癥相比，鼻咽癌發(fā)病率相對較低。根據國際癌癥研究機構的數據[1]，2020 年鼻咽癌新發(fā)病例為133 354 例，僅占2020 年所有確診癌癥的0.7%，但鼻咽癌具有明顯的地理分布，每年約有70%的新病例發(fā)生在我國和東南亞等地區(qū)[2]。流行病學趨勢顯示[3]，鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率逐年下降。這一樂觀趨勢的部分原因在于人群篩查、成像技術以及個性化綜合放化療策略的進步；另一方面，科研人員對鼻咽癌影響因素和發(fā)病機制的深入理解也是重要原因。因此，對鼻咽癌危險因素研究進行系統整理不僅有助于闡明鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機制，而且有助于尋找治療鼻咽癌的有效方法。本文以Web of Science（WoS）數據庫核心集為數據來源，運用CiteSpace5.8.R3 軟件對鼻咽癌影響因素研究相關的文獻進行計量分析，梳理鼻咽癌影響因素的研究現狀、研究熱點及發(fā)展趨勢，為鼻咽癌領域的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在WoS 核心集檢索鼻咽癌影響因素研究相關的文獻，檢索策略為：（TI=(“nasopharyngeal carcinoma”or “nasopharyngeal neoplasms”or“nasopharyngeal cancer”) AND ALL=(risk OR factor* OR predict* OR impact* OR effect* OR affect* OR influen* OR determinant OR danger* OR prevent*)，檢索范圍為1990 年1 月-2022 年6 月，文獻類型選擇Article 或Review，語言設置為英語。剔除同時缺少關鍵詞和摘要的文獻、研究主題與鼻咽癌影響因素不相關的文獻以及被撤回的文獻。本研究中所有數據均在2022 年7 月8 日收集，去重后共獲得6882篇文獻，其中Article 有6570 篇，Review 有312 篇。

1.2 方法 CiteSpace 是由美國德雷塞爾大學陳超美博士主導開發(fā)的一款文獻分析工具[4]，用于可視化分析特定領域文獻的現狀與熱點前沿。本研究運用Excel 2019、CiteSpace5.8.R3 軟件統計分析獲取到的文獻，從文獻的發(fā)文量分布、合作網絡、關鍵詞聚類及關鍵詞突現等整體分析鼻咽癌影響因素相關研究概況與熱點變化趨勢。

在CiteSpace5.8.R3 中，時間選擇1990 年1 月-2022 年6 月，時間切片設置為1，閾值統一選擇g-index（k=25），同時選擇Pathfinder、pruning sliced networks 對網絡進行裁剪，其他設置均為默認值。網絡圖譜中的節(jié)點大小與節(jié)點出現的頻次呈正比，節(jié)點之間連線粗細代表之間的關聯強度，連線越粗，代表節(jié)點之間的關系越緊密，反之，節(jié)點之間的關聯度越小。CiteSpace 將中介中心性大于0.1 的節(jié)點用紫色圈進行標注，節(jié)點的中介中心性越大，代表它在網絡中的重要程度或影響力越大。在關鍵詞聚類中，使用聚類模塊（Modularity）Q 值和平均輪廓（Silhouette）S 值來判定聚類結果的好壞，通常認為，Q＞0.3代表聚類結構顯著，S＞0.5 說明聚類是合理的，S＞0.7則認為該聚類是令人信服的[5]。

2 結果

2.1 年度發(fā)文量分布 1990-2022 年鼻咽癌影響因素研究相關文獻的年發(fā)文量分布見圖1。整體來看，國際上對鼻咽癌影響因素的研究呈快速上漲趨勢，僅在2018 年有明顯下降，2021 年達到高峰685 篇，2022 年上半年發(fā)表了299 篇，將近2021 年的半數，預計發(fā)文量與2021 年相當或有小幅增長。

圖1 1990-2022 年鼻咽癌影響因素發(fā)文量分布圖

2.2 不同國家、機構及作者發(fā)文量

2.2.1 國家發(fā)文量分布 1990-2022 年發(fā)表研究成果的國家有74 個，發(fā)文量排名前10 的國家發(fā)文量、總被引頻次、篇均被引頻次、H 指數等指標見表1。其中，中國發(fā)文5671 篇（占82.4%），美國785 篇（占11.41%），新加坡210 篇（占3.1%），日本158 篇（占2.3%），加拿大124 篇（占1.8%）。在CiteSpace5.8.R3中，將節(jié)點類型設置為Country，得到中介中心性大于0.1 的國家有4 個，分別為美國（0.21）、中國（0.20）、馬來西亞（0.15）、德國（0.12）。

表1 鼻咽癌影響因素發(fā)文量排名前10 的國家的相關指標

2.2.2 機構發(fā)文量分布 將節(jié)點類型設置為Institution，得到機構共現圖，見圖2，共生成924 個節(jié)點，2161 條連線，網絡密度為0.0051，發(fā)文量和中介中心性排名前5 的機構見表2。從圖2 和表2 中可以看出，從事鼻咽癌影響因素研究的科研機構主要以高校為主，其中中山大學以1351 篇的發(fā)文量居首位，香港大學、廣西醫(yī)科大學、中南大學、香港中文大學等位列其后，這些高校均位于我國南方，是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)。中介中心性排名前5 的機構依次為美國國家癌癥研究中心（60 篇）、中山大學、香港中文大學、中國預防醫(yī)學科學院（6 篇）、香港大學。

圖2 鼻咽癌影響因素機構合作網絡圖

表2 鼻咽癌影響因素發(fā)文量和中介中心性排名前5 的機構

2.2.3 作者合作情況 將節(jié)點類型設置為Author，得到作者合作網絡圖，見圖3。圖中作者核心網絡主要由馬駿、孫穎、麥海強、毛燕萍、唐玲瓏、曾益新、陳秋燕、劉立志、陳磊和唐林泉等核心作者組成，其所屬機構均為中山大學。其中馬駿教授發(fā)文量最多（270 篇，占3.92%），且文獻總被引頻次最高，其主要研究方向是鼻咽癌放射治療及綜合治療。在核心網絡周邊還有不少的核心作者，與其他團隊合作較少，如香港大學的學者LEE、香港中文大學的Chan、復旦大學的胡超蘇、中南大學的李桂源、福建醫(yī)科大學的潘建基教授等。

圖3 鼻咽癌影響因素作者合作網絡圖

2.3 關鍵詞可視化

2.3.1 關鍵詞共現 將節(jié)點類型設置為Keyword，排除疾病名稱詞匯，如“cancer”“head”“neck cancer”“carcinoma”“nasopharyngeal carcinoma”，合并同義詞后，排名前20 的高頻關鍵詞見表3，其中出現頻次較高的詞匯有“radiation therapy（放射治療）”“gene expression（基因表達）”“intensity modulated radiotherapy（調強放射治療）”“survival（生存）”“epsteinbarr virus（EBV）”等。

表3 鼻咽癌影響因素排名前20 的高頻關鍵詞

2.3.2 關鍵詞聚類 選擇對數似然率（LLR）算法對關鍵詞進行聚類，共產生induction chemotherapy（誘導化療）、proliferation（擴散）、epsteinbarr virus（EBV）、lmp1（潛膜蛋白1）、diagnosis（診斷）、neck cancer patient（頸部癌癥患者）、immunity（免疫）、cultured（培養(yǎng)）8 個主要聚類，聚類標簽詞見表4。其中，Q 值為0.4447，S 值為0.7582，聚類結果結構顯著且可信度較高。

表4 鼻咽癌影響因素關鍵詞聚類

2.3.3 關鍵詞突現 將參數設置為“Burstterms”，得到突現強度排名前25 的突現圖，見圖4。突現強度較高的詞匯有“multicenter（多中心）”“epsteinbarr virus（EBV）”“irradiation（輻射）”“l(fā)ocal control（局部控制）”“outcome（結果）”。

圖4 鼻咽癌影響因素關鍵詞突現圖

3 討論

3.1 發(fā)文量及發(fā)文合作分析 通過對Web of Science數據庫核心合集中發(fā)表時間在1990 年1 月-2022年6 月的和鼻咽癌影響因素相關的6882 篇文獻進行分析，可以看出，1990 年全球關于鼻咽癌影響因素的文獻較少，僅發(fā)表了11 篇文獻，該領域的研究未受關注，年發(fā)文量在1990-2009 年緩慢上漲，2010年后發(fā)文量快速增長，在2021 年達到高峰685 篇。整體來看，國際上對鼻咽癌影響因素的研究呈快速增長趨勢，對鼻咽癌影響因素的研究有助于了解鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機制，從而有利于人們規(guī)避致病誘因，如EBV 感染、環(huán)境、遺傳及不良生活習慣等，同時，通過檢測EBV 抗體或DNA 能夠篩查出高危人群，以實現早發(fā)現、早診斷、早治療的目的。此外，還有助于尋找除放化療之外的其他治療方法，如分子靶向藥物治療[6]、免疫治療[7]等新型療法，為個體化綜合治療提供新思路。

通過對鼻咽癌影響因素相關文獻的分析表明，中國、美國和新加坡為參與該領域研究的主要國家。從研究成果數量上來看，中國為發(fā)文量最多的國家，在發(fā)文量排名前5 的國家中，中國、美國、新加坡、日本、加拿大均為鼻咽癌高發(fā)國家，說明該領域的研究很大程度上受到疾病地區(qū)分布的影響。綜合總發(fā)文量、中介中心性、H 指數和篇均被引頻次來看，雖然我國在鼻咽癌影響因素領域的研究成果數量居第一，但整體而言，我國的科研成果在影響力方面有一定的欠缺，未來的科研工作要從量到質的轉化，以進一步提升中國在該領域的國際影響力。

從作者及研究機構合作網絡來看，中心均形成了較為集中的網絡群體。在作者核心網絡中，排名前10 的高發(fā)文量作者所屬機構均為中山大學，說明了中山大學在鼻咽癌研究領域中具有非常明顯的優(yōu)勢地位。機構核心網絡內多為國內的高校，尤其為我國南方地區(qū)的高校，再次說明了研究成果深受患者地理分布的影響。綜合圖譜來看，盡管形成了核心作者群，但多為同一機構內合作，機構之間的合作多為國內合作，各國之間的合作關系并不緊密，這不利于學術方面的交流與溝通，未來除了要加強機構內部的合作關系，還應加強機構間的合作，加深國際之間的信息交流，以促進鼻咽癌研究領域多元發(fā)展。

3.2 研究熱點分析 從關鍵詞共現的分析結果來看，作為鼻咽癌的主要治療手段，放射治療的熱度持續(xù)居高。隨著診療技術的發(fā)展，放療技術已由傳統的二維放療技術發(fā)展到如今主流的IMRT 技術[8]。IMRT 通過計算機輔助構建適形靶區(qū)的劑量分布，在保護危險器官的同時提供足夠的輻射劑量，降低治療相關的副反應，如口干、牙關緊閉和吞咽困難等，提高患者的總生存率[9]。為了進一步提高治療的精準性，更好地保護危險器官，在IMRT 基礎上發(fā)展出容積弧形調強放療和螺旋斷層放療等動態(tài)調強技術，對靶區(qū)劑量分布更精準，并縮短了放療時間[10，11]。但以光子線為主的傳統放療技術在殺傷腫瘤細胞的同時，不可避免地損傷正常組織，重離子和質子放療技術近年來成為放療的研究熱點，特有的布拉格峰物理特性使其在劑量控制方面比IMRT 更具有優(yōu)勢[12]，且放療后并發(fā)癥和副反應的發(fā)生率與嚴重程度顯著降低[13]。未來，如何實現精準、高效和低毒的治療目標仍是鼻咽癌放療的研究熱點。

根據聚類分析結果，可將研究熱點可分為2 類：一類是與預后有關的誘導化療、擴散、免疫、營養(yǎng)狀況、生活質量等相關的研究；另一類是與發(fā)病機制有關的診斷、EB 病毒及其編碼的潛伏膜蛋白1 等相關的研究。鼻咽癌起病初期癥狀不典型，超過70%的患者初診時已為局部晚期[2]，同步放化療加誘導化療為晚期鼻咽癌的標準治療模式，而化療藥物的增加會顯著增加急性毒性。目前研究最多的是誘導化療加單純放療，有學者[14]納入8 項臨床試驗對誘導化療加單純放療和誘導化療加同步放化療的療效和毒性進行研究，結果顯示這兩種組合在治療局部晚期鼻咽癌療效相當，而誘導化療加同步放化療組與放射治療相關的3～4 級急性血液學不良反應發(fā)生率更高。目前，這兩種療法的對照研究較少，未來誘導化療加單純放療能否替代誘導化療加同步放化療，這需要更多大樣本研究來證實。

EBV 是第一個被發(fā)現的人類腫瘤病毒，已有大量研究證實EBV 與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關[15]。EBV 基因編碼的潛伏膜蛋白可激活多種信號通道，通過促進癌細胞增殖、抗細胞調亡、侵襲及促進血管生成等來促進上皮細胞的轉化[16]。此外，EBV 感染可影響腫瘤微環(huán)境，形成免疫抑制微環(huán)境，導致不良預后[17，18]。EBV 在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，其編碼的核抗原、潛伏膜蛋白可為靶向治療、免疫療法提供良好的靶標。此外，將血漿EBV DNA 水平用于早期篩查、預后判斷被廣泛研究[19]。有研究表明[20]，將血漿EBV DNA 水平納入TNM分期系統進行階段分組，與現有分期系統相比有更好的預測性。

3.3 研究前沿分析 關鍵詞突現是將一段時間內快速增長的詞匯識別出來，可以反映某一研究領域的熱點變化趨勢。針對文獻的關鍵詞突現分析結果顯示，鼻咽癌影響因素的研究熱點突現周期普遍較長，大部分熱點持續(xù)時間在10 年以上，說明該領域研究熱點更新速度較緩慢。根據本研究中突現結果，可將研究熱點變化趨勢概括為如下4 個方面：①治療方法研究從放射治療到新輔助化療轉變；②致病機制研究從EB 病毒及其編碼的潛伏膜蛋白1、感染和p53 到腫瘤的轉移、侵襲及抗腫瘤活性轉變；③治療目的從局部控制、無病生存期到整體治療效果轉變；④研究方法從經驗、回顧性分析到多中心的隨機對照前瞻性研究轉變。從突現詞的變化趨勢可看出鼻咽癌影響因素研究越來越趨于具體化和細分化，鼻咽癌的診療更加注重整體治療效果。綜合關鍵詞突現周期及變化趨勢來看，未來該領域將在腫瘤細胞侵襲、轉移、抗腫瘤活性等內在機制深入研究，并持續(xù)開展更多高質量的多中心隨機對照試驗為鼻咽癌患者提供更多的治療選擇，提高患者生存率。

3.4 本研究的局限性 本研究利用CiteSpace 從發(fā)文合作、研究熱點、前沿方向等方面對鼻咽癌影響因素研究領域進行可視化分析，在研究方法上存在一定的局限性。在文獻的選擇上，僅選取了發(fā)表在WoS 數據庫核心集中的英文文獻，沒有納入中文文獻。在分析過程中，由于網絡過于密集，研究采用尋徑網絡算法對每一時間切片的網絡進行裁剪，這可能會忽略一些有關聯節(jié)點的內在聯系。此外，受篇幅所限，CiteSpace 中共被引分析、結構變異分析等方法并未采用。在進一步的工作中，本研究會考慮將中英文文獻合并分析，應用CiteSpace 中的其他功能進行深度挖掘和探索，以期為相關科研工作者提供參考。