齊 晶， 李瑞娟

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科， 陜西 西安 7100612.空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院傳染科， 陜西 西安 710038)

乳腺癌是威脅女性健康的惡性腫瘤之一。調(diào)查顯示，全球每年新發(fā)乳腺癌100萬余例，在我國乳腺癌的發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的13%，且沿海發(fā)達城市的發(fā)病率呈上升趨勢[1]。早期非轉(zhuǎn)移性乳腺癌可通過局部手術(shù)、放化療等手段有效控制疾病進展，而晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療狀況不容樂觀[2]。組織病理學檢查及穿刺活檢是臨床診斷乳腺癌的金標準，但不具備重復檢測及動態(tài)評估的特點。因此，積極探索乳腺癌病情惡性程度及預后的預測指標，對患者的臨床治療意義重大。有研究指出，炎性反應在腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，外周血淋巴細胞、白細胞、血小板及其衍生指標均可反映多種腫瘤細胞的炎性狀態(tài)[3]。本研究旨在分析乳腺癌患者外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte monocyte ratio，LMR)及白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)水平對預后的預測價值，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2019年2月到我院就診的120例乳腺癌患者為研究對象。納入標準：①在我院接受乳腺癌根除術(shù)，并經(jīng)術(shù)后組織病理學診斷為原發(fā)性乳腺癌，組織病理學診斷：根據(jù)組織浸潤程度診斷疾病類型，采用改良的Scarff-Bloom-Richardson分級系統(tǒng)評估病灶組織學分級；②術(shù)前未接受放化療治療，且未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌首次發(fā)病者；③對本研究知情同意者。排除標準：①有乳房手術(shù)史者或合并遠處轉(zhuǎn)移者；②患有心、肝、腎嚴重功能不全者；③合并其他惡性腫瘤者；④患有染色體疾病、自身免疫性疾病及全身性感染性疾病者。脫落標準：①研究中途自主退出或失訪者。選取同期到我院行乳腺健康體檢的106例受試者為健康對照。納入標準：①無乳房手術(shù)史或入組前半年內(nèi)無重大手術(shù)史者；②對本研究知情同意者。排除標準：①哺乳及妊娠期婦女；②合并內(nèi)臟器質(zhì)性病變、全身傳染性疾病及其他惡性腫瘤者。本組所有患者均為女性，觀察組年齡25～70歲之間，平均(46.21±16.35)歲，平均BMI(23.12±2.07)kg/m2；對照組年齡22～65歲之間，平均(45.02±12.27)歲，平均BMI(22.89±2.25)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究符合赫爾辛基人體試驗標準，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，(批號：2019HS0712)，所有患者知情同意。

1.2方法：所有乳腺癌患者及健康受試者入組后，留取其外周抗凝靜脈血4mL，取2mL，1500r/min離心10min，分離上清，運用MD550酶標儀(美國Bio-Rad公司)及其配套試劑盒，行ELISA試驗檢測血清IL-17水平；剩余2mL采用SV-4C000064全自動血液分析儀(中國邁瑞醫(yī)療)進行中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)，并計算外周血NLR和LMR值。所有乳腺癌患者出院后，對其進行跟蹤隨訪，以電話隨訪為主，每3～6個月隨訪1次，隨訪至2022年2月截止。記錄患者的病情進展情況，根據(jù)實體瘤療效評價標準，評估靶病灶恢復情況：完全緩解(CR)-所有目標病灶完全消失；部分緩解(PR)-基線病灶直徑總和縮小30%以上；疾病進展(PD)-出現(xiàn)新病灶或基線病灶直徑總和增加20%以上；疾病穩(wěn)定(SD)-基線病灶直徑總和縮小，但未滿足PR，或有增加但未達到PD。以隨訪期間疾病進展(乳腺癌復發(fā)、TNM分期上升、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移、死亡)判定為預后不良，反之則為預后良好[4]。

1.3觀察指標：①比較乳腺癌組患者與健康受試者入組時的外周血NLR、LMR及IL-17水平；②分析乳腺癌患者入組時的NLR、LMR、IL-17水平與年齡、腫瘤大小、TNM分期等臨床病理參數(shù)的關(guān)系；③比較乳腺癌預后不良與預后良好組患者入組時的外周血NLR、LMR、IL-17水平，分析上述炎性反應指標對乳腺癌預后不良的預測價值；NLR+LMR+IL-17聯(lián)合診斷預后不良的判定標準：NLR、LMR、IL-17三項中有一項判定為預后不良則總體為預后不良，當上述三項指標同時判定為預后良好，則總體預后不良。

2 結(jié) 果

2.1乳腺癌組與健康對照入組時的外周血NLR、LMR、IL-17水平比較：乳腺癌組患者入組時的外周血NLR、IL-17水平顯著高于健康對照組(P<0.05)，外周血LMR水平顯著低于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者入組時的外周血NLR LMR及IL-17水平比較

2.2乳腺癌患者入組時的外周血NLR、LMR、IL-17水平與病理參數(shù)關(guān)系分析：乳腺癌患者入組時的外周血NLR、LMR及IL-17水平與年齡、疾病類型、腫瘤大小、是否為三陰性乳腺癌、ki67水平及靶病灶評估情況無關(guān)(P>0.05)，與TNM分期有關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者入組時的外周血NLR LMR IL-17水平與病理參數(shù)關(guān)系分析

2.3不同預后結(jié)局乳腺癌患者的外周血NLR、LMR、IL-17水平比較：120例乳腺癌患者出院后進行追蹤隨訪，截止到2021年11月，預后良好85(65.38%)例，預后不良35(29.17%)例(復發(fā)5例，TNM分期上升11例，其他器官轉(zhuǎn)移7例，死亡12例)；預后不良組患者入組時的外周血NLR、IL-17水平顯著高于預后良好組(P<0.05)，LMR水平顯著低于預后良好組(P<0.05)，見表3。

表3 不同預后結(jié)局乳腺癌患者的外周血NLR LMR IL-17水平比較

2.4外周血NLR、LMR、IL-17水平對乳腺癌患者預后不良的預測價值：以外周血NLR、LMR、IL-17水平為檢驗變量，以是否預后不良為狀態(tài)變量，取狀態(tài)變量值為1，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，外周血NLR、IL-17水平對乳腺癌預后不良均有良好的預測價值(AUC分別為0.787、0.821)，LMR預測乳腺癌預后不良局限性明顯(AUC=0.652)，NLR+LMR+IL-17聯(lián)合診斷預測價值最佳(AUC=0.866)，見表4、圖1。

表4 外周血NLR LMR IL-17水平對乳腺癌患者預后不良的預測價值分析

圖1 外周血NLR、LMR、IL-17水平對乳腺癌患者預后不良的預測價值ROC曲線

3 討 論

在腫瘤的一線治療中，外周血中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞水平常用來反映患者全身炎性反應狀況，淋巴細胞可監(jiān)視和殺滅腫瘤細胞，單核細胞可通過巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子等炎性介質(zhì)，調(diào)控血管生長及腫瘤細胞的增殖[5]。多項研究表明，外周血NLR及LMR是評估癌癥患者預后不良的危險因素[6,7]。IL-17是一種由免疫細胞及腫瘤轉(zhuǎn)化細胞分泌的細胞因子，以往人們對IL-17的認識多局限于其在自身免疫疾病中的促炎作用。近年來，隨著研究深入，多數(shù)學者發(fā)現(xiàn)IL-17在多種癌癥患者中呈高表達[8]。為進一步探究外周血NLR、LMR、IL-17與乳腺癌患者預后的關(guān)系，本研究選取120例Ⅰ～Ⅲ期患者展開分析，獲得如下結(jié)果。

本研究中選取同期行健康體檢的106例受試者為對照組，分析其外周血炎性指標，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組患者的外周血NLR、IL-17水平顯著高于健康對照組，LMR水平顯著低于健康對照組，這與相關(guān)報道結(jié)論相符[9]。IL-17可刺激構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的髓源性抑制細胞或中性粒細胞的產(chǎn)生，以擴充髓系細胞。相關(guān)研究將NLR的升高機制解釋為中性粒細胞相對增多，淋巴細胞相對減少導致的細胞微環(huán)境失衡[10]。Tao等[11]研究表明，中性粒細胞可通過與血液中的循環(huán)腫瘤細胞相互作用以促進胰腺導管癌的遠端轉(zhuǎn)移。而淋巴細胞的減少提示機體免疫功能下降，有利于腫瘤的發(fā)展。目前已證明中性粒細胞、淋巴細胞在促瘤炎性反應中發(fā)揮重要作用，但其對腫瘤預后的影響機制尚未完全明確[12]。進一步分析上述外周血炎性指標與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系，顯示乳腺癌患者的外周血NLR、LMR及IL-17水平與TNM分期有關(guān)，與患者年齡、腫瘤大小等無關(guān)。TNM分期是衡量患者疾病進展的重要指標。提示，外周血NLR、LMR、IL-17水平可一定程度反映腫瘤惡質(zhì)程度。另外，本研究顯示上述外周血炎性指標與患者入院時靶病變評估情況無關(guān)，這是由于臨床病例復雜多樣，術(shù)后放化療等治療方式的選擇均可影響臨床療效。

本研究還對本組乳腺癌患者出院后進行跟蹤隨訪，以癌癥復發(fā)、TNM分期上升、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移及死亡為預后不良標準。所有患者均得到有效回訪，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)120例患者中，預后不良35例，預后良好85例，且預后不良組患者入組時的外周血NLR、IL-17水平顯著高于預后良好組，LMR水平顯著低于預后良好組。說明，上述外周血炎性指標可為患者預后評估提參考。ROC曲線結(jié)果顯示，外周血NLR、IL-17水平對乳腺癌預后不良均有良好的預測價值(AUC分別為0.787、0.821)，而LMR的預測局限性明顯(AUC=0.652)，三者聯(lián)合的預測效能最佳(AUC=0.886)，但特異度較低(68.20%)。因此，臨床應綜合患者血液生化指標、影像學檢查、病理組織學檢查等資料進行預后評估，以提高預測效能。

綜上所述，乳腺癌患者外周血NLR、IL-17水平升高及LMR水平降低在評估患者預后不良方面有良好參考價值。外周血炎性指標可實現(xiàn)重復性動態(tài)監(jiān)測，臨床應用時建議采用多指標聯(lián)合檢測，預測效能更佳。