王笑玥，郭亞青

（包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 耳鼻喉科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

過敏性鼻炎是機(jī)體暴露于過敏原后免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的過敏性炎癥反應(yīng)。據(jù)估計(jì)，過敏性鼻炎患病率在兒童中約為2%～25%，在成人中約為1%～40%［1］。哮喘是一種慢性下氣道炎癥性疾病。據(jù)估計(jì)，全世界約有3 億人患有哮喘，不同地區(qū)的哮喘患病率從1%到18%不等［2］。過敏性鼻炎和哮喘長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是兩種不同的疾病，然而研究表明，這兩種疾病之間存在聯(lián)系，同一患者常同時(shí)存在這兩種疾病［3-4］。國(guó)際治療指南建議臨床醫(yī)生應(yīng)檢查患者是否同時(shí)存在過敏性鼻炎和哮喘，以便對(duì)這兩種疾病采用綜合治療方法［5］。

半胱氨酸白三烯是引起上（鼻炎）和下（哮喘）氣道疾病的重要介質(zhì)之一，可引起血流量增加和黏液分泌過多，引起過敏性鼻炎的鼻塞［6］。孟魯司特通過抑制半胱氨酸白三烯受體1，可有效緩解哮喘癥狀，改善肺功能，還可以減少鼻炎患者的鼻腔癥狀［7-10］。左西替利嗪是一種非鎮(zhèn)靜口服抗組胺藥物，廣泛用于緩解過敏性鼻炎的早期癥狀，包括打噴嚏、鼻癢和鼻出血，但對(duì)鼻塞的作用很?。?1-12］。

從理論上講，聯(lián)合應(yīng)用左西替利嗪和孟魯司特可以提高鼻部癥狀的治療效果，從而抑制過敏性鼻炎早期和晚期反應(yīng)。本研究的目的是比較孟魯司特/左西替利嗪聯(lián)合用藥與孟魯司特單藥治療常年性過敏性鼻炎合并輕中度哮喘的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有受試患者至少有以下兩種癥狀：鼻漏、鼻塞、打噴嚏和瘙癢。皮膚針刺試驗(yàn)或IgE 試驗(yàn)顯示受試者至少對(duì)以下一種過敏原有陽性反應(yīng)：室內(nèi)灰塵、屋塵螨、粉塵螨、貓皮屑、狗皮屑、鏈格孢菌、曲霉菌、支孢霉菌、青霉菌、蟑螂混合物。如果符合下列條件之一，則納入研究：①氣道可逆性檢測(cè)確診哮喘的患者；②接受至少4 周孟魯司特單藥治療的哮喘患者；③試驗(yàn)前4 周即需要吸入皮質(zhì)類固醇增強(qiáng)增加孟魯司特療效以治療哮喘的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括非過敏性鼻炎（如血管舒縮性鼻炎、感染性鼻炎、藥物相關(guān)鼻炎）、肺部疾?。ㄈ绶谓Y(jié)核、慢性阻塞性肺?。? 周內(nèi)上呼吸道感染和試驗(yàn)前3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過鼻腔手術(shù)。其他治療過敏性鼻炎、結(jié)膜炎和哮喘的藥物在安慰劑治療期間不允許使用，包括H1抗組胺藥物、鼻用色甘酸、奈多羅米、抗膽堿能類、減充血?jiǎng)?、皮質(zhì)類固醇、β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究為2018 年10 月至2019 年7 月在包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行的雙盲隨機(jī)研究。所有受試者在參與研究前均簽署知情同意書。該試驗(yàn)獲得了包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

這項(xiàng)研究為期5 周，包括1 周的安慰劑治療期和4 周的藥物治療期。通過篩選的患者首先接受1 周的安慰劑治療，隨后被隨機(jī)分配到聯(lián)合治療組（孟魯斯特，10 mg/d；左西替利嗪，5 mg/d）或孟魯斯特組（孟魯斯特，10 mg/d）。在整個(gè)治療期間，受試者每天晚上服用研究藥物一次，每隔兩周進(jìn)行安全性和有效性評(píng)估。

1.3 評(píng)估方法

受試者在試驗(yàn)期間自主評(píng)估鼻炎癥狀，包括日間癥狀（夜間評(píng)估）和夜間癥狀（早晨評(píng)估），使用分制評(píng)分。日間鼻部癥狀包括鼻漏、鼻塞、打噴嚏和瘙癢，每項(xiàng)評(píng)分0 到3 分（0=無；1=輕微；2=中等；3=嚴(yán)重）。夜間鼻癥狀包括鼻塞覺醒（0=無；1=輕微；2=中等；3=嚴(yán)重），睡眠困難（0=無；1=輕微；2=中等；3=嚴(yán)重），夜間覺醒（0=完全沒有；1=一次；2=不止一次；3=徹夜未眠）。

在第2 周和第5 周測(cè)量1 秒鐘用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC 百分比。測(cè)量呼吸功能前6 h 禁止使用緩解藥物。

1.4 療效評(píng)估指標(biāo)

主要療效指標(biāo)是日間鼻癥狀評(píng)分均值（MDNSS）的變化，為鼻漏、鼻塞、打噴嚏、瘙癢4 項(xiàng)癥狀評(píng)分的平均值。次要過敏性鼻炎療效指標(biāo)為夜間平均鼻癥狀評(píng)分（MNNSS）、平均綜合癥狀評(píng)分（MCSS）。通過對(duì)鼻塞覺醒、入睡困難、夜間覺醒的所有日常夜間鼻癥狀評(píng)分進(jìn)行平均，得到MNNSS；通過對(duì)MDNSS 和MNNSS 進(jìn)行平均，計(jì)算MCSS。另一個(gè)次要療效指標(biāo)是FEV1、FVC、FEV1/FVC 百分比的變化，以及從第2 周至第5 周的哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分，受試者日均使用緩解藥物的頻率變化。

1.5 安全性評(píng)估

安全性評(píng)估包括不良事件、生化檢查、生命體征和12 導(dǎo)聯(lián)心電圖。通過發(fā)生率和嚴(yán)重程度來評(píng)估不良事件，并由醫(yī)生判斷其是否與研究藥物有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查和12 導(dǎo)聯(lián)心電圖在試驗(yàn)期間隨機(jī)進(jìn)行，并在研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行統(tǒng)一檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析均在SPSS 19.0 軟件上進(jìn)行。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。采用ANCOVA 模型比較療效指標(biāo)，基線數(shù)據(jù)作為協(xié)變量。采用雙樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，分析治療組間使用緩解藥物的頻率。不良事件發(fā)生以百分率（%）表示，通過Pearson'sχ2檢驗(yàn)或Fisher's 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較

所有研究對(duì)象的平均年齡為（42.01±15.02）歲，其中60.23% 為女性，多數(shù)為輕度哮喘（84.94%）。兩組基線特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線特征比較

2.2 兩組過敏性鼻炎癥狀評(píng)分比較

兩組過敏性鼻炎癥狀評(píng)分較基線變化情況，見表2。經(jīng)過兩周治療后，聯(lián)合用藥組MDNSS 相比孟魯斯特組取得了顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合用藥組與孟魯斯特組比較，在鼻液溢、噴嚏、瘙癢和鼻塞上癥狀上有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與孟魯斯特組比較，聯(lián)合用藥組在MCSS 上也有較大改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但兩組MNNSS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 第3～4 周兩組過敏性鼻炎癥狀評(píng)分比較（,分）

表2 第3～4 周兩組過敏性鼻炎癥狀評(píng)分比較（,分）

2.3 兩組哮喘相關(guān)參數(shù)比較

從試驗(yàn)開始至結(jié)束，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 和ACT 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。聯(lián)合用藥組的日均緩解藥物使用頻率與孟魯斯特組無差異（0.37±0.59vs.0.34±0.65,P=0.647）。

表3 兩組哮喘相關(guān)參數(shù)比較（）

表3 兩組哮喘相關(guān)參數(shù)比較（）

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較

安全性分析包括271 例患者。研究期間，聯(lián)合治療組的27 位受試者（19.71%）和孟魯斯特組的25 位受試者（18.66%）發(fā)生了不良事件，兩組比較，差異無明顯意義。見表4。聯(lián)合治療組有2例藥物不良反應(yīng)（1.46%），孟魯斯特組有3 位患者（2.24%）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件中，聯(lián)合治療組報(bào)告1 例闌尾炎，孟魯斯特組出現(xiàn)1 例胃癌，都被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。兩治療組患者在不良事件、藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究未發(fā)現(xiàn)生化檢查異常，在生命體征、心電圖或體格檢查結(jié)果方面也未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的改變。

表4 不良事件發(fā)生情況［n(%)］

3 討論

過敏性鼻炎和哮喘長(zhǎng)期以來分別被認(rèn)為是上呼吸道疾病和下呼吸道疾病的獨(dú)立臨床表現(xiàn)。然而過敏性呼吸疾病并不局限于特定的區(qū)域，而是存在于整個(gè)呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為廣泛的臨床疾病，包括鼻炎和哮喘［4,13］。研究表明，鼻腔和肺在解剖和生理上存在相似性，鼻腔功能的下降會(huì)對(duì)肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響［14-16］。鼻腔和肺部疾病可由相同的誘因引起的，并經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)癥狀，稱其為聯(lián)合氣道疾病，或過敏性鼻支氣管炎［5,17］。據(jù)報(bào)道，哮喘在過敏性鼻炎患者中患病率為10%～40%，高于健康人群的患病率，80%的哮喘患者存在過敏性鼻炎［18,19］。另一項(xiàng)研究表明，過敏性鼻炎患者的哮喘發(fā)病率比非過敏性鼻炎患者高10 倍［20］。此外，鼻炎的嚴(yán)重程度與并發(fā)哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)，哮喘合并鼻炎也可能導(dǎo)致哮喘更加頻繁地惡化和復(fù)發(fā)［21-23］。因此，鼻炎和哮喘不能被評(píng)估為單獨(dú)的疾病，當(dāng)它們共存時(shí)，需要進(jìn)行綜合治療。

本研究的主要目的是研究孟魯司特和左西替利嗪聯(lián)合治療過敏性鼻炎合并哮喘的療效。與孟魯斯特組相比，聯(lián)合治療組MDNSS 和MCSS 的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，日間過敏性鼻炎癥狀評(píng)分的改善更大。雖然兩組患者的MNNSS 和夜間鼻炎癥狀評(píng)分的變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合治療組有數(shù)值上的改善。在之前評(píng)估孟魯司特和抗組胺藥物聯(lián)合治療過敏性鼻炎的療效的臨床研究也有類似的結(jié)果［24-25］。MELTZER 等［26］報(bào)道，聯(lián)合使用孟魯司特和氯雷他定明顯改善了日間鼻腔癥狀評(píng)分，安全性可與安慰劑或單獨(dú)使用每種藥物相媲美，聯(lián)合用藥對(duì)治療常見的呼吸道疾病有臨床益處。此外，CIEBIADA 等［24］報(bào)道孟魯斯特與地氯雷他定或左西替利嗪聯(lián)合治療持續(xù)性過敏性鼻炎比單一治療更有效。

在本研究中，由于4 周的治療周期太短，無法進(jìn)行哮喘評(píng)估，因此將與哮喘相關(guān)的指標(biāo)作為次要療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。聯(lián)合治療組與孟魯斯特組在肺功能參數(shù)（FEV1、FVC、FEV1/FVC）與哮喘控制測(cè)試評(píng)分變化上差距不明顯。在治療期間，聯(lián)合治療組的緩日均解藥物用藥頻率近似于孟魯斯特組。本研究的一個(gè)不足是哮喘癥狀評(píng)估時(shí)間短（4 周）。一般來說，臨床試驗(yàn)中對(duì)控制性藥物的哮喘評(píng)估的推薦時(shí)間至少為6 個(gè)月［27］。在未來的研究中，筆者將考慮更長(zhǎng)的評(píng)估期，以便更深入地研究聯(lián)合治療對(duì)哮喘的影響。

本研究表明，與孟魯司特單獨(dú)用藥相比，孟魯司特和左西替利嗪聯(lián)合用藥對(duì)過敏性鼻炎癥狀的改善更大。此外，聯(lián)合治療耐受性良好，顯示出類似于孟魯司特單獨(dú)用藥的安全性。