呂俊，熊昊，杜明明，胡迪

（宜賓市第二人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，四川 宜賓 644000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是全球范圍內(nèi)常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一，具有高發(fā)病率、高致死致殘率特點［1］；該病以氣道和肺部慢性炎癥為主要病理特征，有學者報道顯示［2］，超過40%COPD 患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細胞（EOS）水平顯著增高，而EOS 在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用已被證實。國外研究表明［3］，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者EOS 計數(shù)能可準確預測痰EOS 水平，且cut-off 值=2% 預測效能最高；血常規(guī)臨床普及率和可操作性強，故血EOS計數(shù)作可用于AECOPD 患者炎癥反應水平評價。以往對于EOS 水平預測AECOPD 療效及預后研究多為流行病學調(diào)查，所得結論存在較大爭議［4-5］。本研究回顧性分析AECOPD 患者臨床資料，旨在探討EOS 水平對AECOPD 患者重度COPD 及死亡風險預測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析宜賓市第二人民醫(yī)院2015 年1 月至2018 年6 月收治慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者共240 例臨床資料，根據(jù)EOS 表達情況分為EOS 陽性組（112 例）和EOS 陰性組（128 例）。參考TASHKIN 等［5］確定標準進行分組，即以EOS 計數(shù)≥2%作為陽性判定標準。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。

納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018 年）》診斷標準［6］；②年齡≥40 周歲；③可獨立完成相關測評量表；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他需治療呼吸系統(tǒng)疾病；②合并嚴重心腦肝腎疾病；③惡性腫瘤；④過敏急性發(fā)作；⑤風濕性疾病；⑥入院48 h 內(nèi)給予激素口服或靜脈滴注治療；⑦認知功能障礙。

1.2 臨床指標

一般資料：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙情況、合并癥情況，近1 年急性加重入院例數(shù)，基線和治療第7 天（如未達7 d 則以出院時為準）慢性阻塞性肺疾病評估測試評分（CAT）分值、改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難（mMRC）分值，血常規(guī)，肺功能、動脈血氣指標及C 反應蛋白（CRP）水平。由中級及以上職稱專科醫(yī)師根據(jù)相關指南進行綜合治療，記錄住院期間激素使用情況（例數(shù)、使用時間及總量）、抗生素使用情況（例數(shù)和療程）、接受氧療情況、接受機械通氣使用情況、住院時間及△CAT 評分；激素使用總量計算以布地奈德等效劑量表示，40 mg甲潑尼龍等效于8 mg 布地奈德。采集外周靜脈血5 mL 光鏡下完成EOS 計數(shù)，記錄EOS 占白細胞總數(shù)百分比。

1.3 隨訪情況

出院后第1、3、6 及12 個月進行電話或門診隨訪，以出院后首次重度急性發(fā)作出現(xiàn)作為研究終點時間以及診療經(jīng)過。根據(jù)改良Anthonisen 標準評價急性發(fā)作嚴重程度，其中重度判定標準為需住院治療或急診就診連續(xù)24 h 以上［7］。

1.4 統(tǒng)計學方法

選擇SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性評估采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，其中符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布計量資料組間采用Mann-WhitneyU檢驗，以中位數(shù)［M（P25,P75）］表示；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；采用Logistic 回歸模型評價EOS 表達對臨床預后預測價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

EOS 陽性組白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計算的比值（NLR）及CRP 水平均顯著低于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組住院治療相關指標水平比較

EOS 陽性組抗生素使用時間顯著短于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組住院治療相關指標水平比較

2.3 兩組接受激素治療人群臨床資料比較

接受激素治療人群中EOS 陽性組抗生素使用時間和住院時間均顯著短于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；接受激素治療人群EOS 陽性組△CAT≥4 分比例顯著高于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 EOS 陽性組接受和未接受激素治療患者臨床資料比較

EOS 陽性組接受激素治療患者△CAT≥4 分比例顯著高于未接受激素治療者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 EOS 陽性組接受和未接受激素治療患者臨床資料比較

2.5 EOS 預測AECOPD 患者預后臨床價值

2.5.1 重度COPD 發(fā)生率 隨訪1 年EOS 陽性組和陰性組重度AECOPD 發(fā)生率分別為82.14%（92/112），67.19%（86/128）；Logistic 回歸模型分析結果顯示，隨訪1 年EOS 陽性組重度AECOPD發(fā)生率顯著高于EOS 陰性組（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02）。

2.5.2 死亡率 隨訪1 年EOS 陽性組和陰性組死亡率分別為7.14%（8/112），10.94%（14/128）；Logistic 回歸模型分析結果顯示，兩組隨訪1 年死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（校正=0.78,95%CI=0.33～1.89,P=0.35）。

3 討論

COPD 患者臨床表型復雜，尋找準確治療指導及預后評估生物標志物已成為醫(yī)學界關注的熱點問題。本次研究納入AECOPD 患者總240 例，其中EOS 陽性共112 例，占比達46.67%，與以往報道結果相符；而EOS 陽性組白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、NLR 及CRP 水平均顯著低于EOS 陰性組（P＜0.05），則進一步支持目前主流觀點，即AECOPD 患者EOS 表型主要與非感染性因素有關［8］。

目前對于AECOPD 患者臨床治療推薦給予全身性糖皮質(zhì)激素應用，并在提高治療成功率、改善肺通氣功能及減輕呼吸困難癥狀方面顯示出一定優(yōu)勢［9］；但多項臨床報道提示［10-11］，AECOPD患者接受全身性激素治療后反應性存在明顯個體差異，同時不合理應用還可導致肺部感染、糖尿病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風險升高，而這在老齡人群更為明顯，提示并非全部AECOPD 患者均可從激素治療中獲益。本次研究結果中，EOS 陽性組抗生素使用時間顯著短于EOS 陰性組（P＜0.05）；接受激素治療人群中EOS 陽性組抗生素使用時間和住院時間均顯著短于EOS 陰性組（P＜0.05）；接受激素治療人群EOS 陽性組△CAT≥4 分比例顯著高于EOS 陰性組（P＜0.05），說明接受激素治療AECOPD 患者在改善臨床癥狀、縮短病程方面具有優(yōu)勢，同時對于EOS 陽性人群接受激素治療較未接受者獲益更佳，與既往大樣本研究結果相符［12］，即AECOPD 患者嗜EOS 表型者具有更佳激素治療反應性；而細菌感染所致炎癥采用激素治療總體效果欠佳，這亦間接支持EOS 表型所具有非感染性特征［13］，故通過檢測血EOS 水平可用于指導臨床激素治療，以增加臨床獲益。

AECOPD 特別是急需住院患者肺通氣功能和生活質(zhì)量均顯著下降，給家庭及社會帶來極大負擔［14］。國外臨床研究證實［15］，出院后1 年內(nèi)急性發(fā)作再發(fā)患者隨訪3 年死亡率顯著增高；故尋找一種可評估AECOPD 患者再次發(fā)病及住院風險生物標志物越來越受到醫(yī)學界的關注。EOS 表型是否能夠用于粗側AECOPD 再次發(fā)作風險尚無明確定論具有爭議。以往臨床研究顯示［16］，AECOPD發(fā)生與血EOS 高水平有關，但以上研究納入病例均在入院前1 年發(fā)生重度急性發(fā)作，但這已被證實可能增加再發(fā)急性發(fā)作風險。本次研究納入患者中前1 年出現(xiàn)重度急性加重共132 例，占總數(shù)55.00%，且兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；同時隨訪1 年EOS 陽性組和陰性組重度AECOPD 發(fā)生率分別為84.14%（92/112），67.19%（86/128）；隨訪1 年EOS 陽性組重度AECOPD 發(fā)生率顯著高于EOS 陰性組（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02），提示EOS 陽性AECOPD 患者再發(fā)重度急性加重風險更高，臨床預后遜于EOS陰性者。

綜上所述，AECOPD 患者EOS 表達水平可用于激素治療效果及疾病復發(fā)風險預測。本次研究亦存在一定不足：①隨訪時間較短、死亡事件數(shù)少，對于死亡風險進分析證據(jù)力度較低；②納入樣本中男性比例多于女性，且屬于單中心回顧性研究，使所得結論存在一定偏倚的可能。