楊薇琳 梁 瑞 王 茜

膿毒癥(Sepsis)為臨床上部分急危重癥患者的常見并發(fā)癥，多見于感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大燒傷、重大外科手術(shù)術(shù)后，能夠誘發(fā)膿毒性休克及多器官功能障礙綜合征(MODS)[1]。此病在任何年齡、任何基礎(chǔ)疾患背景下均可發(fā)生，往往病情發(fā)展迅速，病死率極高。目前膿毒癥發(fā)病率及病死率仍處于較高水平，據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)每年罹患膿毒癥患者大約有2000萬人之多，其中并發(fā)膿毒性休克患者可達(dá)半數(shù)之多，其中死于膿毒癥的患者占比約為26%，而根據(jù)另一項(xiàng)涵蓋近200萬例死亡病例報(bào)告，其中與膿毒癥相關(guān)的死亡病例數(shù)占比達(dá)12.6%，并推論，中國當(dāng)年死于膿毒癥病例約為100萬[2]。此病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其病理生理過程涉及炎癥、免疫和凝血功能障礙等多個(gè)方面，主要由機(jī)體免疫功能紊亂所致[3]。針對(duì)此病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要基于治療原發(fā)病及規(guī)范抗感染治療基礎(chǔ)上采取液體復(fù)蘇、運(yùn)用血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、抗凝、腎臟替代療法、機(jī)械通氣等綜合治療手段，但也面臨耐藥菌產(chǎn)生、多重感染發(fā)生、合并胃腸功能障礙和凝血功能紊亂等多方面問題[4]，隨著中醫(yī)藥治療膿毒癥研究的深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療膿毒癥方面有助于提高臨床療效，減輕因大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物所帶來的不良反應(yīng)，減少胃腸功能紊亂、血栓等并發(fā)癥，降低病死率，中醫(yī)藥思路方法逐漸發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5]。本研究采用清肺解毒湯對(duì)膿毒癥進(jìn)行治療，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇鄭州市第六人民醫(yī)院2020年6月—2021年6月收治的70例肺部感染所致膿毒癥患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組各35例，對(duì)照組男19例，女16例；年齡18～70歲，平均年齡(48.13±5.26)歲；平均APACHEⅡ評(píng)分(22.18±2.34)分。觀察組男18例，女17例；年齡18～69歲，平均年齡(47.86±5.12)歲；平均APACHEⅡ評(píng)分(22.24±2.29)分。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患方如實(shí)了解方案并簽署同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[6]關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證屬熱毒熾盛證，癥見高熱，汗出，口渴欲飲，喘息氣粗，或煩躁不安，或神昏，小便短赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅絳、苔黃燥，脈數(shù)；③年齡≥18歲但不超過70歲；④依從性良好；⑥近3個(gè)月內(nèi)未參加或未來1個(gè)月內(nèi)不會(huì)參加其他的藥物臨床試驗(yàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病無法控制者；②合并惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者;④免疫低下或使用免疫抑制劑者;⑤不能耐受中藥湯劑或?qū)χ兴幊煞诌^敏者；⑥處于不可逆的臨終狀態(tài)者;⑦合并認(rèn)知障礙或精神疾病者。

1.3 方法2組患者均予以常規(guī)治療方案，對(duì)照組在診斷明確后盡快進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染，并根據(jù)療效及病原學(xué)依據(jù)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗感染治療方案。同時(shí)，加強(qiáng)液體復(fù)蘇及營(yíng)養(yǎng)支持治療，積極控制血糖，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，抑制毛細(xì)血管微栓形成、糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡。對(duì)照組予常規(guī)藥物抗感染及各項(xiàng)對(duì)癥支持治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以清肺解毒湯口服。清肺解毒湯藥物組成:黃連12 g，黃芩10 g，黃柏10 g，梔子12 g，桑白皮15 g，浙貝母10 g，瓜蔞皮12 g，桔梗10 g，大黃8 g。大便不通加厚樸、枳實(shí)；大渴不已加石膏、天花粉；神昏煩躁加水牛角、玄參、連翹；氣促加杏仁；痰濕阻遏加膽南星、竹茹；瘀毒內(nèi)阻加丹參、川芎。中藥均由鄭州市第六人民醫(yī)院中藥房提供制備，分早晚2次內(nèi)服。2組療程均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo)①由2名及以上主治醫(yī)師共同參與比較2組治療前、治療后第3天、第5天、第7天中醫(yī)證候評(píng)分變化情況。②采用APACHEⅡ系統(tǒng)評(píng)分、感染相關(guān)器官功能衰竭估計(jì)(SOFA)評(píng)分及血清降鈣素原(PCT)3個(gè)指標(biāo)，APACHE總分值為0～71分，得分越高表示病情越重，病死率越高;SOFA評(píng)分總分值為0～24分，得分越高表示病情越重。PCT采用免疫熒光法測(cè)定檢測(cè)。分別于第1天、第3天、第7天進(jìn)行評(píng)價(jià)。③分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血檢測(cè)TNF-α、IL-6及IL-1β。④同時(shí)留取抗凝靜脈血，檢測(cè)外周血CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)及T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分比較治療后，2組中醫(yī)證候積分較前顯著降低(P<0.05)且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較 (分，

2.2 2組患者APACHEⅡ評(píng)分 SOFA評(píng)分及血清PCT水平比較2組患者治療后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分及血清PCT水平均較前顯著下降(P<0.05)，觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分及血清PCT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者APACHEⅡ評(píng)分 SOFA評(píng)分及血清PCT水平比較 (例，

2.3 2組患者治療前后炎性因子比較2組患者治療后TNF-α、IL-6及IL-1β均較前顯著下降(P<0.05)，觀察組明顯低于對(duì)照組 (P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后炎性因子比較

3.4 2組患者治療前后免疫功能比較治療后，2組CD4+及CD14+單核細(xì)胞HLA-DR均較治療前顯著升高(P<0.05)，CD8+無明顯改變(P>0.05)，組間比較，觀察組治療后CD4+及CD14+單核細(xì)胞HLA-DR均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)學(xué)說被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)，基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的失衡將會(huì)啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而介導(dǎo)膿毒癥的發(fā)生[7]。促炎因子在炎癥發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等均為重要的促炎因子。其中，TNF-α為炎癥早期階段最主要促炎因子，也是機(jī)體炎癥反應(yīng)最強(qiáng)啟動(dòng)因子，通常在病變初期即可迅速升高至峰值，在免疫防御反應(yīng)中扮演者重要角色，與此同時(shí)，TNF-α還介導(dǎo)了內(nèi)毒素?fù)p傷效應(yīng)，從而影響膿毒癥的嚴(yán)重程度[8]。IL-1主要通過IL-1β表達(dá)并與TNF-α共同啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，IL-1β為核心致炎因子，能夠與IL-10等抗炎因子抗衡，與膿毒癥多器官損傷密切相關(guān)[9]。IL-1作用可產(chǎn)生IL-6，IL-6是一種能夠與TNF-α共同促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖的炎癥介質(zhì)，通常通過檢測(cè)血漿中IL-6水平預(yù)測(cè)膿毒癥嚴(yán)重程度[10]。

表4 2組患者治療前后免疫功能比較 (例，

從免疫學(xué)角度來看待膿毒癥，其實(shí)質(zhì)發(fā)生嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷性疾病后機(jī)體隨之發(fā)生的免疫應(yīng)答失調(diào)并進(jìn)而引起的多臟器功能障礙。膿毒癥的發(fā)病關(guān)鍵除了全身性炎癥反應(yīng)，更與機(jī)體免疫調(diào)控機(jī)制紊亂密不可分，在膿毒癥的初期，免疫應(yīng)答主要體現(xiàn)在促炎介質(zhì)的過度產(chǎn)生及釋放,從而引起發(fā)熱、心率加快及呼吸急促等表現(xiàn)，這一過程在清除致病原的同時(shí)也不可避免地增加了機(jī)體免疫損傷，可進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng),而在膿毒癥進(jìn)展期，會(huì)發(fā)生免疫應(yīng)答抑制，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量減少及功能減退，出現(xiàn)巨噬細(xì)胞失活、抗原遞呈能力及淋巴細(xì)胞增殖活性下降。抑制性細(xì)胞因子的釋放及淋巴細(xì)胞的凋亡也會(huì)引起膿毒癥免疫抑制,發(fā)生免疫抑制后，機(jī)體出現(xiàn)繼發(fā)性感染風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之顯著增加，病死率亦隨之升高[11]。CD4+T 淋巴細(xì)胞可協(xié)助產(chǎn)生抗體，參與體液免疫，同時(shí)，CD4+還能夠協(xié)助CD8+及巨噬細(xì)胞功能，還參與免疫記憶過程，通過多個(gè)途徑調(diào)控免疫反應(yīng)。CD4+細(xì)胞數(shù)量或功能的下降可增加機(jī)體易感性，并能夠重新激活休眠病毒，還可以導(dǎo)致機(jī)會(huì)性細(xì)菌感染。CD8+細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，能抑制抗體合成及T細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)體液免疫與細(xì)胞免疫，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。除應(yīng)用CD4+、CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫功能外， HLA-DR水平在評(píng)價(jià)免疫功能方面也逐漸引起人們重視。HLA-DR表達(dá)在抗原呈遞和輔助T細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，HLA-DR表達(dá)下降往往意味著發(fā)生了免疫抑制，研究發(fā)現(xiàn)，重癥膿毒癥患者HLA-DR水平低者往往病死率更高。

鑒于炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào)在此病發(fā)病中的影響，抗感染治療、糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用及免疫療法在治療膿毒癥中起到了重要作用。長(zhǎng)期使用抗生素面臨耐藥菌產(chǎn)生、多重感染發(fā)生等問題。糖皮質(zhì)激素抗炎能力強(qiáng)大，但同時(shí)也能加速特異性免疫細(xì)胞凋亡，因此，在膿毒癥的治療中是否常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素仍然存在爭(zhēng)議。烏司他丁能拮抗下游有毒炎性介質(zhì)，可發(fā)揮對(duì)多器官的保護(hù)作用，展現(xiàn)出較好的臨床療效。胸腺肽α1可拮抗淋巴細(xì)胞成熟過程中的凋亡，并增強(qiáng)細(xì)胞免疫，從而改善機(jī)體免疫功能，但烏司他丁和胸腺肽α1二者價(jià)格高昂，患者往往難以承擔(dān)。在對(duì)抗炎癥及免疫調(diào)節(jié)方面，中醫(yī)藥可發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

毒邪是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)，在膿毒癥初期，由于機(jī)體正氣不足，而復(fù)感外來毒邪，邪氣損傷機(jī)體，傷及絡(luò)脈，導(dǎo)致全身性反應(yīng)。隨著毒邪的進(jìn)一步深入，可發(fā)生瘀毒互結(jié)，阻于絡(luò)脈，釋放大量?jī)?nèi)生毒邪，內(nèi)外毒邪膠結(jié)，合而為病[12]。熱毒壅盛，久則傷及元?dú)?，并可形成瘀血、痰濁，因此，治療膿毒癥，當(dāng)在清熱解毒的同時(shí)，注重培補(bǔ)元?dú)猓瑯?biāo)本兼顧。本研究采用清肺解毒湯對(duì)膿毒癥進(jìn)行治療。清肺解毒湯化裁自黃連解毒湯，由黃連、黃芩、黃柏、梔子、大黃組成，黃連瀉脾火于中焦，兼能清心火，為君藥；黃芩瀉肺火于上焦為臣藥；黃柏瀉腎火于下焦；梔子通瀉三焦之火，從膀胱而出。陽盛則陰衰，火盛則水衰，故用大苦大寒之大黃抑陽而扶陰，瀉其亢盛之火，俱為佐藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可通過多通路多靶點(diǎn)降低血清炎癥因子水平，方劑中的小檗堿、黃柏內(nèi)酯、巴馬汀等成分可與Caspase-3、MMP9等因子緊密結(jié)合，繼而下調(diào)IL-1β，IL-6 及 TNF-α等炎癥因子水平[13,14]。王俊力等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯含藥血清能有效抑制TLR4信號(hào)通路，進(jìn)而抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB 抑制因子α(IκBα)和NF-κBp65蛋白磷酸化及NF-κB p65核轉(zhuǎn)位，從而減少IL-1β及IL-6分泌。

本研究發(fā)現(xiàn)：治療后觀察組中醫(yī)證候積分、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分及血清PCT水平均顯著低于對(duì)照組，提示清肺解毒湯對(duì)膿毒癥進(jìn)行治療可有效減輕患者臨床癥狀、控制感染、減輕功能衰竭狀態(tài)、提高臨床療效。治療后觀察組血清TNF-α、IL-6及IL-1β均顯著低于對(duì)照組，CD4+及HLA-DR均顯著高于對(duì)照組，而CD8+水平與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本方案更加能有效降低患者炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。綜上所述，清肺解毒湯能有效降低膿毒癥患者炎性因子水平，調(diào)控免疫應(yīng)答，繼而提高臨床療效，值得臨床推廣。