楊柳清 衡先培 李 亮 王志塔 陳敏靈

2型糖尿病不僅是非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)肝臟纖維化的重要因素，2型糖尿病合并NAFLD的患者更容易發(fā)生脂肪性肝炎及進(jìn)展為肝纖維化，甚至是肝硬化、肝癌。有研究表明，進(jìn)展性肝纖維化不僅導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率及病死率增加，也是肝移植的主要病因[1-3]。因此早期積極有效地干預(yù)2型糖尿病合并NAFLD患者，防治并延緩肝纖維化的進(jìn)展具有重要的臨床意義。既往的動物研究表明，具有痰瘀同治作用的丹瓜方對有降糖、降脂、減輕體質(zhì)量，改善胰島素抵抗和改善NAFLD進(jìn)展的作用[4-6]，是科室的協(xié)定處方。為探討丹瓜方防治2型糖尿病合并NAFLD的機(jī)制，本研究采用丹瓜方治療痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD患者，觀察其對肝纖維化評分(NFS)和血清肝纖維化指標(biāo)等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月—2020年12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院且辨證為痰瘀型2型糖尿病合并NAFLD，且NFS>0.676的患者。用隨機(jī)數(shù)字表法將112例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為對照組和治療組，對照組55例、治療組57例。因?qū)φ战M剔除2例，治療組剔除3例，最終對照組53例、治療組54例。其中對照組男26例、女27例；年齡(55.34±8.31)歲；病程(3.30±2.50)年。治療組男28例、女26例；年齡(57.27±9.20)歲；病程(4.80±3.10)年。2組年齡、性別、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①符合《中國 2型糖尿病防治指南(2017 年版)》[7]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]中非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且NFS評估為進(jìn)展性肝纖維化，即NFS>0.676。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中西醫(yī)結(jié)合糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[9]中痰瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：心胸窒悶、頭暈?zāi)垦?、肢沉體胖、舌暗紅有齒痕、苔濁膩、脈弦滑；次癥：嗜睡、痰多口黏、胸悶氣短、肢體酸痛。按證候的重、中、輕、無，分別給予6分、4 分、2 分、0分。判斷：主癥≥6 分，或主癥≥4分且次癥≥4分即痰瘀型成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)2型糖尿病和NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡30～70歲；④自愿接受本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①其他類型型糖尿病；②其他肝臟疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷(肝酶超過正常上限3倍以上)患者；③合并急性腦梗死、急性心力衰竭、急性心肌梗死、急性呼吸衰竭等嚴(yán)重疾?。虎苋焉锘虿溉槠趮D女；⑤合并腫瘤患者。

1.5 中止及剔除標(biāo)準(zhǔn)①受試者未按要求治療及檢查；②病例資料收集不全；③受試者要求退出研究。

1.6 方法

1.6.1 治療方法參照《中國2 型糖尿病防治指南(2017 版)》[7]，對照組予飲食控制(每日總熱量攝入按20～25 kcal/kg計(jì)算)、運(yùn)動指導(dǎo)、降糖、降脂和糖尿病健康教育等治療；其中降糖藥物根據(jù)患者的血糖情況依次予二甲雙胍緩釋片(天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20031225，規(guī)格：500 mg)，2次/d，1粒/次，早晚餐后口服；吡格列酮片(天津武田藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20140082，規(guī)格：15 mg)，2次/d，1粒/次； 阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19990205，規(guī)格：50 mg),3次/d，2粒/次,3餐時口服； 降脂藥物采用阿托伐他汀片(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20193143，規(guī)格：20 mg)，1次/d，1粒/次，口服。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用丹瓜方(丹參、瓜蔞、川芎、郁金、薤白、法半夏、赤芍等)口服治療，水煎服，每日1劑，分早晚2次服用，每次200 ml。2組均連續(xù)治療12周。

1.6.2 觀察指標(biāo)①證候積分：參照2005 年《中西醫(yī)結(jié)合糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[10]對2組患者治療前后的癥狀進(jìn)行評分，分為無、輕、中、重。無癥狀記0分，主癥輕、中、重分別記2、4、6分，次癥輕、中、重分別記1、2、3分。舌象有記2分，無記0分；脈象有記2分，無記0分。②血清肝纖維化指標(biāo)：包括透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、血清Ⅲ型前膠原肽 (PCⅢ) 及Ⅳ型膠原(C-IV)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測；③血脂(TC、TG、LDL)、肝功(ALT、AST、GGT)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h-BG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)；④測量2組治療前后身高、體質(zhì)量，并計(jì)算NFS， NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST(U/L)/ALT(U/L)-0.013×血小板計(jì)數(shù)(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血糖水平比較2組治療后FBG、2 h-BG、HbA1c較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療組治療后FBG、HbA1c較對照組明顯下降(P<0.05)；2組治療后2 h-BG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組患者治療前后血脂水平比較2組治療后TC、TG、LDL較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療組治療后TC較對照組明顯下降(P<0.05)；2組治療后TG、LDL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血糖水平比較 (例，

表2 2組患者治療前后血脂水平比較

2.3 2組患者治療前后肝功水平比較2組治療后ALT、AST較治療前均明顯下降(P<0.05)，2組治療前后GGT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與對照組比較，治療組治療后AST顯著下降(P<0.05)，2組治療后ALT、GGT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后肝功水平比較

2.4 2組患者治療前后肝纖維化水平比較2組治療后C-IV、HA、LN、PCⅢ較治療前均明顯下降(P<0.05)，治療組治療后C-IV、HA較對照組明顯下降(P<0.05)，2組治療后LN、PCⅢ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后肝纖維化水平比較

2.5 2組患者治療前后NFS比較與治療前、對照組比較，治療組治療后NFS均顯著下降(P<0.05)；對照組治療前后NFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后NFS比較 (分，

2.6 2組患者治療前后證候積分比較與治療前比較，治療組治療后患者證候積分顯著下降(P<0.05)。與對照組比較，治療組治療后患者證候積分明顯下降(P<0.05)，對照組治療前后NFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后證候積分比較 (分，

3 討論

NFS是Angulo 等[10]創(chuàng)建的一種無創(chuàng)性評估NAFLD 肝纖維化程度的評分系統(tǒng)，可以用于識別和量化肝纖維化的嚴(yán)重程度，臨床應(yīng)用安全方便，并且結(jié)果準(zhǔn)確。2017年美國肝病學(xué)會NAFLD 診療指南[11]中推薦NFS 有助于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD 患者的診斷。中國《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版) 》[8]中提及NFS判斷進(jìn)展期肝纖維化的診斷效率可能最高。若NFS<-1.455，則可排除進(jìn)展性肝纖維化，若NFS>0.676，則被認(rèn)為存在進(jìn)展性肝纖維化，更易進(jìn)展為失代償肝硬化、肝細(xì)胞癌等。NAFLD患者NFS數(shù)值與肝纖維化程度密切相關(guān)， NFS數(shù)值越大，其肝纖維化程度越嚴(yán)重[12]。本研究結(jié)果顯示，無論與治療前相比，還是與對照組治療后相比，治療組治療后NFS均顯著下降(P<0.05)，而對照組NFS治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD患者NFS，有效改善及延緩糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化病變。

NAFLD向肝纖維化發(fā)展的過程是肝細(xì)胞外基質(zhì)膠原成分過度堆積的病理過程。已證實(shí) PCⅢ、C-IV、HA、LN 血清濃度與肝纖維化程度明顯相關(guān)，是反映肝細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)代謝和肝纖維化的敏感指標(biāo)，血清 PCⅢ、C-IV、HA、 LN濃度越高，肝纖維化病變程度越重[13]。C-IV是基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要成分，可在肝纖維化發(fā)生的早期出現(xiàn)，故常作為反映肝纖維化的早期指標(biāo)。HA是一種糖胺多糖，是由間質(zhì)細(xì)胞合成，有研究認(rèn)為HA是反映肝纖維化最具價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)志物之一[14]。本研究結(jié)果顯示，無論與治療前相比，還是與對照組相比，治療組治療后C-IV、 HA指標(biāo)均顯著下降(P<0.05)，提示丹瓜方可降低2型糖尿病合并NAFLD的血清肝纖維化指標(biāo)，延緩肝纖維化進(jìn)展。

2型糖尿病和NAFLD 都屬于中醫(yī)的氣血津液病，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體的氣血津液調(diào)五臟，養(yǎng)六腑，榮機(jī)體。若氣血津液失于正化，釀生痰濕，痰濕內(nèi)阻，阻滯氣機(jī)，氣滯血凝，瘀血內(nèi)生。瘀和痰也可相互轉(zhuǎn)化，正如《血證論》曰：“血積既久，亦能化為痰水”。瘀血阻滯，阻礙氣機(jī)和津液運(yùn)行，津液運(yùn)化失常，痰濕內(nèi)生。痰和瘀是2型糖尿病和NAFLD的主要病理因素，貫穿疾病的始終，故痰瘀同治是治療2型糖尿病合并NAFLD的基本治療方法?；谔叼鐾蔚牡す戏接傻?、瓜蔞、川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏等組成。方中以瓜蔞健脾化痰、丹參活血祛瘀，合而為君，川芎、赤芍、郁金、禹白附、薤白、法半夏為臣，增強(qiáng)君藥祛痰活血之力，共奏化痰祛瘀功效。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組治療后FBG、HBA1c、AST、TG、LDL均顯著下降(P<0.05)，提示丹瓜方有改善糖脂代謝和保護(hù)肝功能的作用。

綜上所述，痰瘀同治丹瓜方能夠降低2型糖尿病合并NAFLD 患者的NFS和肝纖維化指標(biāo)，改善并延緩其纖維化的進(jìn)展，同時具有一定降糖、降脂的作用，其降低NFS和肝纖維化指標(biāo)，延緩肝纖維化的進(jìn)展的機(jī)制可能與改善糖脂代謝有關(guān)。