薛玉,麥雄燕,符慧玉,莫李媚

(上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院,三亞 572000)

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans,BO)是一種小氣道病變引起的慢性不可逆的阻塞性肺疾病,其病理特征是由于呼吸性細(xì)支氣管的炎癥和纖維化,導(dǎo)致下呼吸道損傷后氣道腔狹窄和(或)完全閉塞,臨床常表現(xiàn)為慢性持續(xù)咳嗽(大于6周)、喘息、氣促、呼吸困難、運動耐力下降等,支氣管舒張劑治療不能明顯改善癥狀[1]。BO的病因包括病毒感染、器官移植后排異反應(yīng)、自身免疫功能紊亂、化學(xué)物質(zhì)吸入、胃食管反流等[2]。兒童BO的多見類型為感染后閉塞性細(xì)支氣管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans, PIBO),其中腺病毒感染是PIBO最常見的原因。據(jù)報道,兒童腺病毒陽性的急性下呼吸道感染患者5年后約47.4%發(fā)生PIBO[3];部分研究證實兒童肺炎分枝桿菌也可能與BO的發(fā)生相關(guān),且兒童肺炎分枝桿菌引起的毛細(xì)支氣管炎患者,其哮喘更易與BO重疊[4]。PIBO的早期治療十分關(guān)鍵,若診斷及治療不及時,延誤病情,多引起局部纖維化和氣道阻塞等不可逆改變,預(yù)后不良。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的BO治療方案,臨床主要以霧化吸入糖皮質(zhì)激素、口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等抗炎治療和對癥支持治療為主[5]。BO屬中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“肺炎喘嗽”“肺脹”,也有醫(yī)家將其歸為“馬脾風(fēng)”“肺痹”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家從中醫(yī)辨證論治出發(fā),從伏邪致病、痰濁、瘀血等理論著手,治療本病取得了顯著的療效[6]。穴位貼敷療法是利用藥物貼敷穴位、刺激穴位而起到藥效、穴效的雙重作用,其具有不良反應(yīng)少、安全、有效等優(yōu)勢[7]。因此,本研究采用穴位貼敷聯(lián)合西藥治療兒童 PIBO,觀察其臨床療效及對患者血清炎性因子、肺功能、胸部影像學(xué)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年2月至2021年6月在上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院兒科住院部診治的 68例PIBO兒童患者作為研究對象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組 34例。觀察組中男 19例,女15例;年齡最小4歲,最大11歲,平均(7±1)歲;病程最短1個月,最長20個月,平均(8.19±1.03)個月;輕度17例,中度15例,重度2例。對照組中男20例,女14例;年齡最小4歲,最大10歲,平均(7±1)歲;病程最短2個月,最長19個月,平均(8.21±1.04)個月;輕度18例,中度14例,重度2例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PIBO臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]。①有呼吸道感染或其他原因引起的細(xì)支氣管損傷病史;②反復(fù)的咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困難,運動耐受力差,并持續(xù)至少6周;③具有喘鳴音、濕啰音、三凹征等體征;④支氣管舒張劑治療反應(yīng)差;⑤胸部高分辨率電子計算機(jī)斷層掃描(high resolution computerized tomography,HRCT)顯示馬賽克灌注征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚;肺功能顯示小氣道阻塞性通氣障礙,病情嚴(yán)重者表現(xiàn)為限制性或混合型通氣障礙,支氣管舒張試驗多陰性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡4～11歲;③無嚴(yán)重的心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病;④患者監(jiān)護(hù)人對研究知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有其他可能引起喘息的疾病者,如哮喘、先天性支氣管或肺發(fā)育異常、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等;②有器官移植后排異反應(yīng)、自身免疫功能紊亂、化學(xué)物質(zhì)吸入和胃食管反流等非感染導(dǎo)致的閉塞性細(xì)支氣管炎者;③近 1周內(nèi)使用霧化吸入糖皮質(zhì)激素或本研究其他相關(guān)藥物者;④臨床資料不完整者。

1.5 脫落、中止和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者;②不能配合肺功能、胸部HRCT檢查者;③主動要求中止試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組

予霧化吸入布地奈德和口服阿奇霉素治療。將0.5 mL吸入用布地奈德混懸液(普米克令舒,Astra Zeneca公司,批準(zhǔn)文號H20140320,規(guī)格2 mL:0.5 mg)加入2 mL的0.9% NaCl溶液,使用前充分搖勻,用樂瑞LNE502壓縮式霧化器(樂普醫(yī)療器械股份有限公司生產(chǎn))霧化吸入,出霧顆粒2～5 μm,每日 2次,霧化后漱口?？诜⑵婷顾馗苫鞈覄?希舒美,輝瑞制藥有限公司,批準(zhǔn)文號H10960112,規(guī)格0.1 g/袋),每千克體質(zhì)量10 mg,每日1次,每周連續(xù)口服3 d。治療6個月。

2.2 觀察組

在對照組西藥治療基礎(chǔ)上予穴位貼敷治療。取雙側(cè)涌泉、肺俞和定喘穴以及天突和膻中穴。穴位貼敷藥物組成為白芥子、細(xì)辛、麻黃、杏仁、黃芩、法半夏、桃仁和五味子,將上述藥物共研為細(xì)末,加入姜汁和醫(yī)用凡士林調(diào)和成膏狀,將膏藥均勻攤于穴位貼敷貼上(北京天元杏林醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)),貼于上述穴位,6 h后去除。每日1次,7次為1個療程,每個療程間隔3 d。治療6個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 癥狀、體征及血氧飽和度評分

癥狀包括咳嗽、喘息和氣促,根據(jù)每項的嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度和重度,分別計0分、2分、4分和6分。體征包括哮鳴音和濕啰音,根據(jù)每項的嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度和重度,分別計 0分、1分、2分和3分。血氧飽和度(oxyhemoglobin saturation,SaO2)評分根據(jù)缺氧嚴(yán)重程度進(jìn)行評分,SaO2＞94%計為0分,SaO2≥90%且≤94%計為1分,SaO2≥80%且＜90%計為2分,SaO2＜80%計為3分。

3.1.2 血清炎性因子水平

分別于治療前及治療結(jié)束后24 h內(nèi)抽取晨起空腹靜脈血2 mL,置于EPT抗凝管中,3 h內(nèi)以1 500 r/min離心15 min后收集上層血清,置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)水平,試劑盒分別購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司和武漢賽培生物科技有限公司。使用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-8(interleukin-8, IL-8)水平,試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。

3.1.3 肺功能指標(biāo)

兩組治療前后分別行肺功能檢查。采用德國耶格公司生產(chǎn)的Master Screen PFT System肺功能儀檢測第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC)和最大呼氣中期流量(maximal midexpiratory flow, MMEF)。

3.1.4 胸部HRCT評分

治療前后分別行胸部HRCT檢查。結(jié)果示患者中輕度35例,中度29例,重度4例。采用Bhalla評分系統(tǒng)[9]制定HRCT評分原則。①支氣管擴(kuò)張程度;②支氣管周圍增厚;③黏液栓的范圍;④肺囊腫/膿腫;⑤馬賽克征;⑥氣體滯留嚴(yán)重度與范圍;⑦肺氣腫;⑧肺實變或不張。①～⑥按嚴(yán)重程度計0～3分,⑦～⑧按嚴(yán)重程度計0～2分。每個單項分?jǐn)?shù)相加得總分。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。采用尼莫地平法計算療效指數(shù)。療效指數(shù)＝[(治療后評分－治療前評分)/治療前評分]×100%。

顯效:臨床癥狀明顯減輕,偶有喘鳴音和濕啰音,三凹征陰性,血氧飽和度＞94%,療效指數(shù)≥70%且＜95%。

有效:臨床癥狀減輕,有喘鳴音和濕啰音,三凹征較治療前減輕,血氧飽和度≥80%且≤94%,療效指數(shù)≥30%且＜70%。

無效:臨床癥狀未見明顯變化,有明顯的喘鳴音和濕啰音,三凹征陽性,血氧飽和度＜80%,療效指數(shù)＜30%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后癥狀、體征及SaO2評分比較

治療前,兩組癥狀、體征及SaO2評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組癥狀和體征評分均低于同組治療前,SaO2評分均高于同組治療前,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組治療后癥狀和體征評分均低于對照組,SaO2評分高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后癥狀、體征及SaO2評分比較 (±s)

表1 兩組治療前后癥狀、體征及SaO2評分比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 咳嗽(分) 喘息(分) 氣促(分)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 4.22±1.13 2.16±0.411)2) 3.81±1.52 1.92±0.311)2) 3.63±1.27 1.62±0.321)2)對照組 34 4.20±1.09 2.97±0.651) 3.83±1.51 2.37±0.431) 3.60±1.24 2.32±0.461)組別 例數(shù) 哮鳴音(分) 濕啰音(分) SaO2(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 3.01±1.06 1.24±0.371)2) 3.25±1.15 1.01±0.321)2) 1.93±0.46 1.02±0.271)2)對照組 34 2.98±1.08 1.85±0.641) 3.26±1.14 1.77±0.541) 1.94±0.45 1.51±0.421)

3.4.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前,兩組患者血清IFN-γ、IL-8和TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清IFN-γ、IL-8和TNF-α水平與治療前比較均改善(P＜0.05),且觀察組血清 IFN-γ、IL-8和 TNF-α水平明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 (±s)

表2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) IF-γ(ng/L) IL-8(ng/mL) TNF-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 83.51±9.64 69.12±8.231)2) 2.38±0.44 0.34±0.251)2) 41.25±5.72 15.07±2.631)2)對照組 34 83.50±9.62 76.49±8.271) 2.39±0.43 0.77±0.361) 41.30±5.69 18.32±3.041)

3.4.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前,兩組肺功能指標(biāo) FEV1、FEV1/FVC和MMEF比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組肺功能指標(biāo) FEV1、FEV1/FVC和 MMEF均較治療前升高(P＜0.05),且觀察組明顯高于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 (±s)

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) FEV1(%) FEV1/FVC(%) MMEF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 50.89±6.35 73.77±7.431)2) 52.67±0.68 78.21±7.731)2) 22.76±8.03 56.89±8.771)2)對照組 34 50.91±6.38 68.45±7.461) 52.70±0.72 65.84±7.851) 22.80±8.14 35.84±8.891)

3.4.4 兩組治療前后胸部HRCT評分比較

治療前,兩組患者胸部 HRCT評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者胸部HRCT評分均較治療前降低(P＜0.05),且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后胸部HRCT評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后胸部HRCT評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 34 15.31±5.12 4.65±1.121)2)對照組 34 15.28±5.03 7.02±1.861)

3.4.5 兩組臨床療效比較

經(jīng)治療,觀察組總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較 (例)

4 討論

閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)是以小氣道炎癥性損傷為特征的肺部疾病,其組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為小氣道上皮細(xì)胞和上皮下結(jié)構(gòu)損傷以及炎癥等導(dǎo)致局部修復(fù)時纖維增生和上皮的異常再生,形成瘢痕組織,引起上皮細(xì)胞功能紊亂或局部壞死,而導(dǎo)致氣道變窄,氣流受限[11]?？人?、喘息、氣促、哮鳴音、濕啰音等是感染后 BO患者常見的臨床表現(xiàn)。盡管中醫(yī)學(xué)典籍中沒有PIBO的病名記載,卻有與之較為相類似的描述?！兜は姆āご?“氣急喘者,呼吸急促而無痰聲?！痹浴盁M喘而嘔吐”“虛滿而喘咳”描述肺脹病,肺脹者“咳而上氣,目如脫狀”的證候均符合PIBO發(fā)病時咳嗽、喘息、呼吸困難的臨床表現(xiàn)。張翠[12]采用布地奈德霧化吸入聯(lián)合小劑量阿奇霉素治療BO兒童患者19例,結(jié)果一定程度上縮短了咳嗽緩解時間和肺部體征消失時間。林繼雷等[13]在霧化、吸痰等對癥綜合治療的基礎(chǔ)上給予小劑量阿奇霉素口服,發(fā)現(xiàn)其可一定程度緩解BO兒童患者的臨床癥狀。本研究中,對照組治療后咳嗽、喘息、氣促、哮鳴音和濕啰音均較治療前明顯改善,進(jìn)一步佐證了文獻(xiàn)[12-13]報道的相關(guān)結(jié)論。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上另予穴位貼敷治療,結(jié)果咳嗽、喘息、氣促、哮鳴音和濕啰音的改善情況優(yōu)于對照組。說明穴位貼敷聯(lián)合西藥治療可更好地改善 PIBO的癥狀和體征,與殷圓圓等[14]研究結(jié)果一致。

血氧飽和度(SaO2)是血液中被氧結(jié)合的氧合血紅蛋白的容量占全部可結(jié)合的血紅蛋白容量的百分比,即血液中血氧的濃度,它是呼吸循環(huán)的重要生理參數(shù)。TNF-α主要來源于單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞,當(dāng)人體遭受到感染時,能引起抗感染的炎癥反應(yīng)效應(yīng),被釋放到血液中參與整個過程[15]。IL-8由受損的呼吸道上皮細(xì)胞分泌,與氣道損傷的病理機(jī)制密切相關(guān),同時 INF-γ的表達(dá)亦與氣道閉塞有關(guān)[16]。趙茜等[17]在抗病毒、布地奈德霧化吸入等常規(guī)治療下,發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可明顯提升中重度毛細(xì)支氣管炎兒童患者的 SaO2水平。張愛明[18]應(yīng)用阿奇霉素靜脈滴注聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療BO兒童患者35例,認(rèn)為其能很好地降低患者血清炎癥因子的水平。本研究中,對照組治療后 SaO2水平和血清炎癥因子水平均較治療前明顯改善,進(jìn)一步佐證了相關(guān)文獻(xiàn)[17-18]報道的結(jié)論。觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上另予穴位貼敷,結(jié)果 SaO2水平和血清炎癥因子水平均優(yōu)于對照組。說明穴位貼敷聯(lián)合西藥治療PIBO可進(jìn)一步改善 SaO2水平和血清炎癥因子水平,與王信利等[19]的研究結(jié)果一致。

肺功能測定是診斷PIBO、評估其病情以及評價其治療效果的重要方法。其中,FEV1為最大深吸氣后做最大呼氣,最大呼氣第1秒呼出的氣量的容積,是判定哮喘和慢性阻塞性肺病的常用指標(biāo),也是診斷PIBO的重要指標(biāo)。FEV1/FVC是指第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例,臨床主要用來診斷慢性阻塞性肺疾病。MMEF是由FVC曲線計算得到的用力呼出肺活量25%～75%的平均流量,能更好地反映小氣道阻塞情況。PIBO患者肺功能通常表現(xiàn)為典型的阻塞性通氣障礙,氣道順應(yīng)性降低,氣道阻力增加。張翠[12]采用布地奈德霧化吸入聯(lián)合小劑量阿奇霉素治療BO兒童患者19例,結(jié)果肺功能指標(biāo)FEV1、PEF及FEV1/ FVC得以進(jìn)一步改善。王攀等[2]也報道了與此相近的研究結(jié)果。本研究中,對照組治療后FEV1、FEV1/FVC和MMEF均較治療前明顯升高,進(jìn)一步佐證了文獻(xiàn)[2,12]報道的有關(guān)結(jié)論。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予穴位貼敷,結(jié)果FEV1、FEV1/FVC和MMEF優(yōu)于對照組。說明穴位貼敷聯(lián)合西藥治療PIBO可進(jìn)一步促進(jìn)肺功能的恢復(fù),與楊燕小等[20]采用中藥穴位貼敷聯(lián)合西藥治療小兒急性毛細(xì)支氣管炎的結(jié)論吻合。

本病的臨床表現(xiàn)與哮喘存在部分重疊,且據(jù) ONAY Z R等[21]研究結(jié)果顯示34.4%的PIBO最初被誤診為哮喘。因此,近來有臨床應(yīng)用表明胸部HRCT能將肺部細(xì)微解剖結(jié)構(gòu)的病理變化充分顯示,尤其對于存在反復(fù)咳嗽伴喘息的相關(guān)癥狀而被誤診為哮喘的患者具有良好的診斷價值[22]。孫彩明[23]研究結(jié)果也表明胸部HRCT診斷兒童BO的準(zhǔn)確性為96.0%。在本研究中,對照組治療后HRCT評分較治療前明顯降低。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予穴位貼敷,結(jié)果HRCT評分低于對照組。說明穴位貼敷聯(lián)合西藥可進(jìn)一步降低胸部HRCT評分。

本研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率明顯高于對照組。穴位貼敷的組方中白芥子能溫肺化痰、利氣散結(jié);細(xì)辛可祛風(fēng)散寒、溫肺化飲,具有抗炎、抗菌、抗變態(tài)反應(yīng)等作用;麻黃有宣肺、平喘等功效;杏仁苦、溫,入肺經(jīng),具有降氣止咳平喘之功;五味子酸澀斂肺,善治上氣;半夏辛散溫開,祛痰化飲,與五味子配伍一收一斂,一開一闔,善收陽中之陰氣;黃芩味苦,性寒,主歸肺經(jīng),具有清熱清火的作用,尤擅長清肺金之火;桃仁苦、甘、平,歸心、肝、肺、大腸經(jīng),可活血祛瘀、止咳平喘,有研究表明桃仁還有抗炎及抗過敏的作用[24]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后血清炎癥因子、肺功能及胸部HRCT指標(biāo)均較治療前有明顯改善,且觀察組均優(yōu)于對照組,說明穴位貼敷聯(lián)合西藥治療兒童PIBO能改善患者血清炎癥因子、肺功能及胸部 HRCT評分,其原因可能與穴位貼敷有增強(qiáng)免疫力、減輕氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)、改善氣道重望等作用有關(guān)[25]。

穴位貼敷聯(lián)合西藥治療兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎臨床療效優(yōu)于單純西藥治療,可更好地改善癥狀和體征,提高血氧飽和度,促進(jìn)肺功能恢復(fù),改善血清炎癥因子水平及胸部HRCT結(jié)果。