何春其 羅丹 田茂露 張永鳳 尹麟 張程全 查艷#

(1.松桃苗族自治縣人民醫(yī)院血液透析室，貴州 銅仁 554300 ;2.貴州省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

蛋白質(zhì)能量消耗(protein energy wasting,PEW)是慢性腎臟病患者機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)及能量儲備下降的狀態(tài)， 合并PEW的腎病患者致殘率及病死率均顯著升高[1,2]。28%～65%的維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者存在不同程度的PEW[2]。早期識別PEW并予以干預(yù)對改善MHD患者的預(yù)后具有重要意義。

腎性貧血是MHD患者常見的并發(fā)癥之一，它與患者住院率及死亡率的增加密切相關(guān)，并顯著影響了MHD患者的生存質(zhì)量[3]。目前對于MHD患者尤其是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的患者，治療腎性貧血的主要手段仍然是紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)及靜脈鐵劑。在實(shí)踐工作中，我們觀察到不同患者或患者處于不同時期，其對EPO的反應(yīng)性存在差異；且嚴(yán)重營養(yǎng)不良的MHD患者貧血狀態(tài)往往較難糾正。EPO低反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制目前并不十分明確，已有報(bào)道指出鐵缺乏、感染和微炎癥、透析不充分等因素可能與EPO低反應(yīng)性相關(guān)[4]。EPO低反應(yīng)性不僅會增加輸血風(fēng)險(xiǎn)，還可能因過大劑量使用EPO導(dǎo)致血壓升高、血管通路栓塞、誘發(fā)腫瘤等情況發(fā)生，已有研究發(fā)現(xiàn)EPO低反應(yīng)性是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本研究旨在探討MHD患者中PEW的存在是否與EPO低反應(yīng)性相關(guān)，為改善這類患者頑固性貧血提供治療思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2019年12月我院透析中心收治的MHD患者129例 。利用病歷管理系統(tǒng)收集所有研究對象的性別、年齡、透析齡、原發(fā)病、糖尿病、透析通路及用藥情況等一般資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：MHD治療>3個月；1年內(nèi)至少有4次完整實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，且每次檢測間隔大于2個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾病；惡性腫瘤；各種慢性急性感染期；近半年有消化道出血或其他急性失血；(5)近3個月出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管意外或手術(shù)創(chuàng)傷史；鐵、葉酸、維生素B12缺乏引起的貧血。

1.2研究方法

1.2.1治療方法 使用威高(WEGO,NIKKISO)血液透析機(jī)、聚砜膜透析器(面積1.8 m2)及碳酸氫鹽透析液。透析液流量500 ml/min,血流量 200～300 ml/min。使用的紅細(xì)胞生成素為寧紅欣(山西威奇達(dá)光明制藥)。

1.2.2EPO低反應(yīng)性的定義 本研究使用紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)(ERI)作為評價患者EPO反應(yīng)性的指標(biāo)，ERI=每周EPO使用劑量/透后體重(kg)/血紅蛋白(g/dl)[6]；分組根據(jù)國際指南推薦的EPO低反應(yīng)性的定義[7]，將ERI≥25IU/(w·kg·g/dl)定義為 EPO低反應(yīng)性。每周 EPO 使用劑量為患者觀察期使用EPO總量/總的使用周數(shù)；公式中所用血紅蛋白水平為患者觀察期內(nèi)平均血紅蛋白值。

1.2.3PEW診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)國際腎臟營養(yǎng)與代謝學(xué)會(ISRNM)的PEW診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時滿足以下3 條者可在本研究中診斷為PEW。(1)血清白蛋白<38 g/L或血清膽固醇<2.59 mmol/L；(2)BMI <23 kg/m2；(3)血肌酐≤P25(所有研究對象血肌酐值第25百分位數(shù))[8]或上臂肌圍減少>10%(相對于正常人群的中位水平)。

1.3觀察指標(biāo) (1)血液指標(biāo)：參照血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版)，對MHD患者血常規(guī)、鈣、磷、血清iPTH、白蛋白等指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測以動態(tài)評估透析質(zhì)量及調(diào)整治療方案，全套指標(biāo)統(tǒng)一檢測時間為每年1月、4月、7月、10月。(1)物理測量：身高、體質(zhì)量、非透析側(cè)上臂中點(diǎn)周徑、非透析側(cè)三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、體質(zhì)指數(shù)、非透析側(cè)握力等指標(biāo)。BMI=體重(kg)/身高(m2)，上臂肌圍(mm)=上臂中點(diǎn)周徑(mm)-3.14×三頭肌皮褶厚度(mm)。

2 結(jié) 果

2.1EPO低反應(yīng)與非低反應(yīng)組患者臨床資料比較 129例患者平均血紅蛋白(109±15)g/L，ERI中位值為19.6IU/(w·kg·g/dl)。將ERI水平ERI≥25IU/(w·kg·g/dl)患者定義為EPO低反應(yīng)組，ERI低于25者定義為非低反應(yīng)組。其中30例(23%)患者存在EPO低反應(yīng)性。兩組患者的糖尿病占比、透析齡、透析通路、腎素-血管緊張素阻斷劑使用、殘腎功能、甲狀腺功能減退占比及透析頻次均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但EPO低反應(yīng)組較對照組年齡偏小(48.9歲vs 55.0歲)、女性比例(53.3% vs 30.3%)及PEW發(fā)生率(46.7% vs 16.2%)偏高(P<0.05)。

2.2EPO低反應(yīng)與非低反應(yīng)組各測量物理及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 EPO低反應(yīng)組與非低反應(yīng)組相比，兩組患者的BMI、血尿酸、血鈣、總膽固醇、C反應(yīng)蛋白以及iPTH水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但握力、上臂肌圍、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血磷及鐵蛋白水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 EPO低反應(yīng)與非低反應(yīng)性兩組患者物理測量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3ERI與營養(yǎng)及炎癥指標(biāo)的pearson相關(guān)性分析 應(yīng)用 pearson 相關(guān)性分析顯示：ERI與血總膽固醇、C反應(yīng)蛋白、血尿酸無線性相關(guān)，與握力、血清白蛋白、血肌酐、BMI、血磷呈負(fù)相關(guān)，與鐵蛋白呈正相關(guān)。見表2。

表2 ERI與實(shí)驗(yàn)指標(biāo)相關(guān)性

2.4 EPO低反應(yīng)性與PEW的回歸分析 以是否存在PEW作為自變量，是否存在EPO低反應(yīng)性作為因變量；P<0.10為界值，納入單因素回歸分析與EPO低反應(yīng)性存在相關(guān)性的指標(biāo)作為校正變量，評估PEW是否是EPO低反應(yīng)性存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3，在模型1中，PEW組MHD患者EPO低反應(yīng)性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非PEW組的4.539倍(p=0.001)；模型2中，PEW組MHD患者EPO低反應(yīng)性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非PEW組的3.626倍(p=0.015)；模型3中PEW仍然是EPO低反應(yīng)性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR 4.577,p=0.016)。而白蛋白、總膽固醇及BMI與EPO低反應(yīng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有獨(dú)立相關(guān)性。

表3 logistic回歸分析PEW與MHD患者EPO低反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性

3 討 論

EPO能有效糾正多數(shù)MHD患者的貧血，降低其住院率和死亡率，但仍有部分患者對該藥表現(xiàn)為低反應(yīng)性。本研究129例患者中，經(jīng)過1年的觀察，30例(23%)存在EPO低反應(yīng)性，高于國外報(bào)道數(shù)據(jù)[19]，但與部分國內(nèi)數(shù)據(jù)相仿[10]。其差別可能主要由使用的EPO種類及廠家不同，基層醫(yī)院患者經(jīng)濟(jì)原因輔助用藥不足，納入病例主要為苗族人口等導(dǎo)致。

129例患者中，依據(jù)PEW的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 30例存在PEW狀態(tài)。其中，EPO低反應(yīng)組14例(46.7%)，非EPO低反應(yīng)組為16例(14.1%)，發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.001)。進(jìn)一步通過logistic回歸分析提示，PEW的存在是EPO低反應(yīng)性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了約4.6倍。但PEW與單純的血紅蛋白不達(dá)標(biāo)(血紅蛋白<110 g/L)沒有相關(guān)性。由于食欲下降、胃腸道功能不良致營養(yǎng)吸收障礙以及透析消耗、丟失等原因，PEW在MHD患者中發(fā)生率高，但早期容易被忽視。嚴(yán)重PEW發(fā)生后往往難以糾正，從而引起各種嚴(yán)重并發(fā)癥，致死率極高。本研究發(fā)現(xiàn)PEW與EPO低反應(yīng)性存在顯著相關(guān)性。同時，有研究提出調(diào)理脾胃的某些中成藥以及額外的蛋白制劑、肉堿等營養(yǎng)成分補(bǔ)充可能是EPO治療腎性貧血的有效輔助手段，有助于增加患者對EPO的敏感性[11-12]。在臨床實(shí)際工作中，我們亦發(fā)現(xiàn)原本對EPO抵抗的患者，通過調(diào)理脾胃、改善食欲和補(bǔ)充蛋白粉等方式，可以明顯提升患者血紅蛋白水平，減少EPO使用量，有個別患者甚至不再需要反復(fù)輸血糾正貧血。此外，我們還觀察到上臂握力及血肌酐水平與ERI呈負(fù)相關(guān)。我國專家共識指出運(yùn)動康復(fù)有助于改善慢性腎病患者肌力和肌肉容積、提高其生活質(zhì)量[13]。是否可通過輔以運(yùn)動康復(fù)處方提升患者對EPO治療的敏感性也有待進(jìn)一步觀察。

綜上，合并PEW狀態(tài)是MHD患者發(fā)生EPO低反應(yīng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，改善 PEW狀態(tài)可能有助于提高此類患者對EPO的反應(yīng)性，但具體干預(yù)方式及療效有待進(jìn)一步評估。