王嘉倍 張運廣 劉連新

肝癌是人類常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別位居全球第六位和第三位[1]。對于早期肝癌，可選擇的治療策略相對成熟，如外科切除和射頻消融等。但肝癌早期癥狀隱匿且發(fā)展迅速，絕大多數(shù)患者一經(jīng)確診便已進入中晚期階段，喪失了手術(shù)根治的機會。2007年，索拉菲尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，成為第一個與安慰劑相比能夠延長患者總生存期(Overall survival，OS)的抗血管生成的分子靶向藥物[2]。但其療效也并不出眾，僅延長肝細胞癌(Hpatocellular carcinoma，HCC)患者中位生存期2～3個月[3]。由此，專家們開始探索更為有效的治療藥物及其聯(lián)合治療方案。免疫功能障礙是肝癌發(fā)生發(fā)展的重要原因[4]。免疫功能正常時，通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度以維持免疫耐受。然而在受到腫瘤侵襲時，人體免疫功能受到抑制，有助于腫瘤的生長。免疫治療可增強機體對腫瘤的免疫排斥反應(yīng)，有效抑制腫瘤生長[5]。其中，程序性死亡蛋白1及其配體(PD-1/PD-L1)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)抑制劑是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點[6]。然而，單獨使用免疫抑制劑治療中晚期HCC患者客觀緩解率(Objective response rate，ORR)小于20%[7]。為了進一步拓展免疫治療的療效，人們開展了眾多聯(lián)合治療試驗研究[8]，其中，免疫治療與分子靶向藥物的聯(lián)合治療方案成為研究的熱點。本研究采用單中心、回顧性研究設(shè)計，分析免疫治療聯(lián)合分子靶向藥物治療中晚期HCC的療效和安全性，為免疫抑制劑藥物與分子靶向藥物的聯(lián)合使用提供可以參考的、更為詳實的臨床研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年5月—2022年3月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)收治的采用免疫治療聯(lián)合分子靶向藥物治療的33例中晚期HCC患者的臨床資料。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會同意(倫理批件號：2022-RE-147)。

1.2 患者納入及排除標準

納入標準：(1)根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[9]確診為HCC；(2)依據(jù)巴塞羅那(BCLC)臨床肝癌分期體系分期為中晚期(B/C期)；(3)肝功能Child—Pugh分級為A級或B級；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分為0或1分；(5)根據(jù)改良版實體腫瘤反應(yīng)評估標準(mRECIST)，影像學(xué)上至少可見1個可測量病灶，用于實體瘤評價。排除標準：(1)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；(2)臨床資料不完整；(3)存在嚴重的基礎(chǔ)性疾病，如心臟病、腎病、傳染病及腦血管??；(4)ECOG評分≥2分；(5)嚴重凝血功能障礙，有出血傾向；(6)難以控制的高血壓；(7)妊娠；(8)聯(lián)用其他種類的具有抗腫瘤作用的藥物。

1.3 給藥方法

(1)卡瑞利珠單抗：3 mg/kg，靜脈滴注，1次/3周；(2)替雷利珠單抗：200 mg/次，靜脈滴注，1次/3周；(3)特瑞普利單抗：3 mg/kg，靜脈滴注，1次/2周；(4)派安普利單抗：200 mg/次，靜脈滴注，1次/2周；(5)瑞戈非尼：160 mg/次，口服，1次/d，連續(xù)服用3周后停止用藥1周；(6)阿帕替尼：250 mg/次，口服，1次/d。入組患者完整觀察期內(nèi)用藥方案見圖1。

圖1 入組患者完整觀察期內(nèi)用藥方案

1.4 觀測指標及評分標準

定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白及上腹部增強電子計算機斷層掃描(CT)/磁共振成像(MRI)等，隨訪截止日期為2022年3月30日。(1)根據(jù)mRECIST標準對腫瘤的治療情況進行療效評估：完全緩解(Complete response，CR)：所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解(Partial response，PR)：靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小不低于30%；疾病進展(Progressive disease，PD)：動脈增強期，靶病灶直徑比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：靶病灶的縮小直徑既未達到部分緩解標準，增大程度亦未達到疾病進展標準；(2)ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；(3)疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；(4)無疾病進展時間(Progression-free survival，PFS)定義為患者自治療開始至腫瘤進展或隨訪丟失或死亡的時間；(5)疾病進展時間(Time to progression，TTP)定義為患者自治療開始至靶病灶放射學(xué)進展的時間；(6)OS定義為患者自治療開始至末次隨訪或死亡的時間；(7)不良反應(yīng)評價標準：根據(jù)美國國家癌癥研究所通用毒性標準CTCAE5.0對所有隨訪病例進行不良反應(yīng)評估與記錄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

至末次隨訪，共33例符合入排標準的HCC患者入組本研究，其中男性31例(93.9%)，女性2例(6.1%)；平均年齡54.9±10.6歲；ECOG評分0分9例(27.3%)，1分24例(72.7%)；Child-Pugh分級，A級16例(48.5%)，B級17例(51.5%)；BCLC分期，B期11例(33.3%)，C期22例(66.7%)(表1)。

表1 患者基線特征

2.2 療效及生存

在入組的33例患者中，根據(jù)mRECIST未觀察到CR患者，8例(24.2%)達到PR，14例(42.4%)為SD，11例(33.3%)出現(xiàn)PD。ORR和DCR分別為24.2%和66.7%(表2)；中位PFS(mPFS)為10.9個月，PFS生存曲線見圖2；中位OS(mOS)為11.8個月，OS生存曲線見圖3。

圖2 PFS的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 OS的Kaplan-Meier生存曲線

表2 有效性分析

2.3 不良反應(yīng)

截至末次隨訪，未見到與某種特定聯(lián)合用藥亞組方案相關(guān)的不良反應(yīng)事件，所有的不良反應(yīng)事件均得到有效處理(表3)。

表3 主要不良反應(yīng)(根據(jù)CTCAE5.0)[n(%)]

3 討論

HCC作為一種血流豐富的實體腫瘤，血管的形成在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[10]。近年來以抗新生血管生成為主要靶點的分子靶向藥物得以研發(fā)[11]，成為肝癌治療領(lǐng)域的研究熱點。索拉非尼作為全球首個抗血管生成的分子靶向藥物，為眾多中晚期HCC患者帶來了希望，開啟了分子靶向藥物治療新篇章，是人類與肝癌抗?fàn)幍囊淮筮M步[2]。但由于其ORR低和并發(fā)癥多等原因[3]，患者臨床獲益仍舊有限。在隨后的十幾年，更多針對HCC的分子靶向藥物被開發(fā)[12]。盡管其中一些藥物在Ⅰ、Ⅱ期的臨床試驗研究中表現(xiàn)良好，但在Ⅲ期臨床試驗中并未取得令人認可的療效[13]。對于中晚期HCC，單藥應(yīng)用分子靶向藥物并不是最優(yōu)的選擇，難以使患者臨床獲益最大化。

肝臟免疫功能障礙是HCC發(fā)生發(fā)展的重要原因。肝臟作為人體特殊的免疫“特惠器官”，具有獨特的免疫學(xué)特點，例如較強的免疫原性以及特殊的免疫微環(huán)境[14]。針對HCC的免疫治療通過重新啟動并維持機體對腫瘤的免疫排斥反應(yīng)，從而達到控制腫瘤進展的效果。當(dāng)前開發(fā)的免疫檢查點抑制劑主要包括CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗[15]。這些藥物在中晚期HCC的治療中展現(xiàn)出廣闊前景。2017年，在CheckMate 040臨床試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上[16]，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了納武利尤單抗用于二線治療索拉非尼用藥失敗后的HCC患者，標志著HCC免疫治療新時代的正式到來。雖然免疫抑制劑藥物在HCC的治療中取得了進步，但未能打破中晚期HCC治療的瓶頸，單一免疫治療仍很難控制腫瘤進展[17]。

相關(guān)的臨床前實驗研究已經(jīng)證實[18]，分子靶向藥物與免疫抑制劑的聯(lián)合使用可以改善腫瘤微環(huán)境，二者的聯(lián)合使用不僅能達到療效相加的效果，還可以協(xié)同發(fā)揮作用。目前，“靶免聯(lián)合”用藥已成為HCC系統(tǒng)治療領(lǐng)域的研究熱點，多項分子靶向藥物聯(lián)合免疫抑制劑藥物的臨床研究項目正在如火如荼地開展。IMBRAVE-150的臨床研究結(jié)果[19]證實阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合使用可以顯著提升中晚期HCC患者的生存期，降低中晚期不可切除HCC患者42%的死亡風(fēng)險。基于此，我國國家藥品監(jiān)督管理局于同年批準該聯(lián)合治療方案用于治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者。因此該聯(lián)合治療方案成為晚期HCC患者的一線治療方案。

為了使臨床研究工作者更加全面的理解“靶免聯(lián)合”用藥治療方案，發(fā)掘該方案在臨床診療中的更多益處及用藥特點，提升中晚期肝癌患者臨床診治水平，本研究通過將不同的“靶免聯(lián)合”用藥亞組方案整合，將臨床問題凝練為科學(xué)問題，回顧性分析聯(lián)合使用免疫抑制劑藥物與分子靶向藥物治療中晚期HCC患者的臨床資料，結(jié)果表明“靶免聯(lián)合”用藥方案ORR為24.2%，DCR為66.7%，mPFS為10.9個月，mOS為11.8個月。該結(jié)果與既往“靶免聯(lián)合”用藥方案治療中晚期HCC臨床研究報道的結(jié)果相近[19-20]，進一步證實該用藥方案可以有效改善中晚期HCC患者的預(yù)后，延長患者的生存期，使患者臨床獲益達到最大化。此外，本研究結(jié)果有助于增強臨床工作者對于“靶免聯(lián)合”用藥治療方案的信心，對于該方案在中晚期HCC及其他癌癥類型的臨床治療工作中的普及應(yīng)用具有推廣作用。

本研究未發(fā)現(xiàn)有患者死于與“靶免聯(lián)合”用藥治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，同時未監(jiān)測到4級不良反應(yīng)，大多數(shù)的不良反應(yīng)事件為1～2級。該結(jié)果提示“靶免聯(lián)合”用藥方案的總體耐受性良好，在改善療效、使患者臨床獲益最大化的同時，并未增加患者用藥風(fēng)險，安全可管理。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小且研究對象的性別構(gòu)成不均衡，此外涉及的免疫抑制劑藥物種類與分子靶向藥物種類也并不全面，故存在一定的局限性?！鞍忻饴?lián)合”用藥方案的臨床療效以及安全性等仍需要開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗加以驗證，并探索療效預(yù)測因素，以進一步幫助指導(dǎo)臨床工作者的診療，使更多中晚期HCC患者獲益。

綜上所述，“靶免聯(lián)合”用藥方案在中晚期HCC的治療中是一種極富有前景的聯(lián)合用藥方案，尚需要人們不斷地深入探索。