胡國生 李巖 張苗苗 李亞彬

阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽 236000

Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS，MIM 135900）曾被稱為第五指綜合征，是一種多發(fā)的畸形綜合征，是常染色體顯性遺傳的罕見遺傳性疾病，女性發(fā)病率略多于男性［1，2］。該病以智力障礙為特征，并伴粗糙面容、脫發(fā)、多毛或毛發(fā)稀、指/趾甲缺失或發(fā)育不全，面部表現(xiàn)為前發(fā)際線低、濃眉、長睫毛、塌鼻梁、鼻尖寬、嘴大、上唇薄、下唇厚，部分患兒可合并有心臟、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形［3］。本文報告1 例6 月齡女嬰，存在喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育落后、頭小畸形、營養(yǎng)不良、免疫功能低下、肌張力低下等表現(xiàn)，基因檢測證實AIRD1B 基因存在新發(fā)變異，結(jié)合相關(guān)文獻分析其特點，以提高對該病的臨床認識，避免漏診。

1 病例資料

1.1 病史 患兒，女，6 月齡，因“產(chǎn)后喂養(yǎng)困難6 個月，嘔吐3 天”住院?；純篏3P3，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.3kg。出生后即出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長緩慢，3 月齡時體質(zhì)量4.5kg，曾因“重癥肺炎、肝功能異常”在當?shù)刈≡?，予人血丙種球蛋白治療。父母表型無異常，非近親結(jié)婚，母親孕期體健，患兒母親懷孕時39 歲，祖父有“肌萎縮”病史（具體不詳）。

1.2 體格檢查 體量6kg，眉毛濃密，前額發(fā)際線較低，長睫毛，塌鼻梁，鼻尖寬，嘴大，頭圍36cm，漏斗胸（如圖1A 及B）；心肺無異常，肝肋下2cm，質(zhì)軟，邊銳；脊柱無畸形，骶尾部有一0.2cm×0.3cm 白斑，全身無多毛，四肢肌張力低，肌容積減少，關(guān)節(jié)松弛，第五指無畸形，第五趾末關(guān)節(jié)缺如（圖1C）。

圖1 患兒雙手、面部特征及雙足影像學(xué)表現(xiàn)

1.3 診治經(jīng)過 入院后予補充液體，查外周血白細胞9.59×109/L，淋巴細胞占60.9%，尿常規(guī)示正常。血生化提示：總蛋白 55.6g/L，白蛋白 37.0g/L，球蛋白 18.6 g/L，血糖 3.32mmol/L，均偏低；丙轉(zhuǎn)氨酶 47.3U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶56.1U/L，肌酸激酶同工酶40.8U/L，均偏高；腎功能、電解質(zhì)基本正常，肌酸激酶、血氨、乳酸測定、甲狀腺功能、TORCH 系列均正常，EBV-Ab-IgM 陽性。患兒兩次血免疫球蛋白檢測按年齡IgG、IgA、IgM、IgE處于正常范圍，T 淋巴細胞亞群、染色體核型檢查、血尿液遺傳代謝篩查結(jié)果均正常，超聲檢查顯示心、肝、腎臟結(jié)構(gòu)均正常，腹部CT 未見異常。出院后患兒仍有嘔吐，多次患呼吸道感染，當?shù)剌斠褐委熀蠛棉D(zhuǎn)。患者表現(xiàn)為智力落后，語言發(fā)育延遲，隨訪至18 月齡時剛會喊爸爸媽媽，不能說簡單詞組如“再見”“給我”；體格發(fā)育落后，18 月齡時剛能扶站。

1.4 基因檢測 取得家屬知情同意后，抽取患兒及其父母、胞哥靜脈血各2mL，送檢至福州福瑞醫(yī)學(xué)檢驗室。提取樣本的DNA，制備DNA 文庫，采用高通量測序，通過數(shù)據(jù)庫多重檢索，候選變異（CNV）均經(jīng)交試驗驗證（qPCR），當檢出候選變異存在常染色體隱性基因中時，經(jīng)NGS 和Sanger 測序驗證。該患者基因檢測證實患者ARID1B 基因中找到新發(fā)無義突變c.1818 C＞A（p.Cyc606*），患兒父母該位點均為正?；蛐?。按照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會（ACMG）變異分類標準，判讀為致病性變異。患兒及父母、胞哥基因突變序列見圖2。

圖2 患者家系A(chǔ)RID1B 基因遺傳病外顯基因組檢測+拷貝數(shù)變異測序結(jié)果

2 討論

根據(jù)患者存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、嘔吐等諸多異常，伴特殊面容、肌張力低下、漏斗胸、第五趾末關(guān)節(jié)缺如，常規(guī)染色體檢查、遺傳代謝病篩查未見異常，考慮患者存在Coffin-Siris 綜合征，行全外顯子測序結(jié)果顯示：患兒6 號染色體上ARIDIB 基因第4 號外顯子存在c.1818 C＞A（p.Cys606*）無義變異。該變異為一雜合變異，MN-020732.3：c.1818 C＞A（p.Cys606*），即編碼區(qū)第1818 位堿基C 突變?yōu)锳，該變異導(dǎo)致編碼蛋白的第606 位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)榻K止密碼，翻譯終止，可能引起蛋白截短或激活無義介導(dǎo)的mRNA降解，從而影響ARID1B 基因編碼的蛋白產(chǎn)物的功能?；颊吒改赣H表型無異常，不能排除父母生殖細胞嵌合體的可能。

哺乳動物SWI/SNF 復(fù)合物可通過ATP 水解后釋放能量來調(diào)控染色質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)和基因表達，在細胞增殖分化及神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。自2012 年發(fā)現(xiàn)編碼SWI/SNF 復(fù)合物亞單位的ARID1B 基因變異系CSS 的致病基因以來［4］，越來越多的編碼SWI/SNF復(fù)合物的基因及其下游調(diào)控基因被發(fā)現(xiàn)與CSS 相關(guān)，它們分別是 ARID1A（OMIM 603024）、ARID1B（OMIM 614556）、ARID2（OMIM 609539）、SMARCA4（OMIM 603254），SMARCB1（OMIM 601607）、SMARCC2（OMIM 601734）、SMARCD1（OMIM 601735）、SMARCE1（OMIM 603111）、DPF2（OMIM 601671）、SOX4（OMIM 184430）、SOX11（OMIM 600898）and PHF6（MIM# 300414）等 11種基因［3，5］。ARID1B 是 CSS 患者中變異頻率最高的基因，研究報道占 CSS 患者的 51%～76%［6］。ARID1B 基因位于人類第6 染色體q25.3 區(qū)，全長約433 kb，包含24 個外顯子，編碼包含2249 個氨基酸的AT 豐富結(jié)合域1B（AT-rich interactive domain-containing protein 1 B，ARID1B）蛋白。該蛋白位于細胞核，調(diào)控復(fù)合物靶向性和ATP 酶活性，參與SWI/SNF 復(fù)合物的募集作用與DNA 結(jié)構(gòu)域結(jié)合。ARID1B 變異中報告的大多數(shù)致病變異都是功能缺失的變異，主要是點突變，包括無義變異、插入/缺失變異、剪接位點變異、錯義變異，少數(shù)患者存在大片段缺失，單外顯子、多外顯子和全基因缺失，沒有特定的熱點突變［1，3］，無義、缺失/插入、剪切位點變異可分布于各個區(qū)域。以“Coffin-Siris syndrome”或Coffin-Siris 綜合征”為關(guān)鍵詞，對萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫時至2021 年05 月收錄的文獻進行檢索，檢索到7 篇文獻資料來自中國［7-11］，共有25 例CSS 患者，其中女14 例，男11 例，女略多于男，年齡最小者為出生30 分鐘?；虮硇鸵詿o義變異、插入/缺失變異為主，這些變異均導(dǎo)致下游形成無義密碼子，使翻譯提前終止，形成截短型蛋白或激活無義介導(dǎo)的mRNA 降解，影響正常蛋白的功能。本例患者屬無義變異。不管CSS 的遺傳病因如何，其變異大多數(shù)是散發(fā)的，很少有家族病例的報道［12］。

ARID1B 基因表達廣泛，人體血液、大腦、皮膚、甲狀腺、淋巴結(jié)、卵巢、膀胱中均有表達，因此CSS 患者表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害。徐欣等［10］總結(jié)分析國內(nèi)外86 例ARID1B 基因變異致CSS 綜合征患者臨床特征時發(fā)現(xiàn)，智力運動發(fā)育落后、多毛癥、典型的面部特征、肌張力低下、指甲/趾甲發(fā)育不全、喂養(yǎng)困難、第五指末節(jié)指骨發(fā)育不全是其最常見的臨床表現(xiàn)，占CSS 患者的百分比分別是98.7%、95.2%、90.4%、82.1%、71.3%、66.2%、62.3%。本例患兒臨床特征表現(xiàn)為智力運動發(fā)育落后，生后喂養(yǎng)困難，體質(zhì)量增長不良，典型的面部特征為多毛癥、肌張力低下、頭小畸形、漏斗胸、第五趾末關(guān)節(jié)缺如。本例患者嬰兒期首先被家長發(fā)現(xiàn)的問題主要為喂養(yǎng)困難。一項來自國內(nèi)研究顯示，33.0%（6/18）患者在新生兒期或嬰兒期有進食困難，其中兩例有周期性嘔吐史，另一例因運動功能障礙而需要進行管飼喂養(yǎng)［6］。而在另一項ARID1B 基因變異所致CSS 患者研究中，進食困難發(fā)生率為62.9%，其中13.6%的患者需要進行管飼喂養(yǎng)［2］。

本例患兒在隨診過程中，發(fā)現(xiàn)患兒智力落后，其語言發(fā)育遲緩。一項來自國內(nèi)研究證明，所有患者都有發(fā)育遲緩或智力障礙，其嚴重程度從有限的智力到中等的智力障礙不等［6］。智力障礙患者往往存在一定的認知缺陷，而認知缺陷對語言的發(fā)育和理解產(chǎn)生負面影響，無法進行有效的溝通交流不暢的挫敗感會導(dǎo)致患兒具有一定的攻擊性和出現(xiàn)不受歡迎的情況［13］。隨著年齡增長，一些CSS 患1L 在青少年期可出現(xiàn)孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙、沖動等問題。值得一提的是，中國人群孤獨癥譜系障礙發(fā)生可能非常小［6］。隨著年齡增長，體格發(fā)育問題亦顯現(xiàn)出來，約1/3 的CSS 患者逐漸出現(xiàn)身材矮小、骨齡落后于年齡2～3 年情況［14］，這些患兒多是生長激素缺乏導(dǎo)致，并且在ARID1B 雜合小鼠模型中也復(fù)制了類似的現(xiàn)象［15］。除此之外，患者亦可出現(xiàn)內(nèi)分泌問題，如甲狀腺功能減退癥、糖尿病、高胰島素血癥等［2］。

CSS 患者臨床表現(xiàn)較廣泛，生長的不同時期存在差異。對于喂養(yǎng)困難、粗糙面容、肌張力低下的患兒應(yīng)考慮CSS 可能，應(yīng)盡早完善基因檢查，明確病因。目前該病尚無特效治療方法，常用的方法是針對不同年齡階段臨床表現(xiàn)給予對癥和支持治療。因CSS 患兒父母再生育時需進行遺傳咨詢。