胡飛，高磊，王丹，王迪文，馮崴

心力衰竭是心血管疾病患者最主要的死因，是目前心血管領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的問(wèn)題，也是各國(guó)醫(yī)療資源消耗較大的疾病之一[1]。2型糖尿病患者，由于動(dòng)脈粥樣硬化及微血管病變，可發(fā)生冠心病、糖尿病心肌病等并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致或增加心力衰竭、心律失常、心源性休克、猝死等不良心血管事件發(fā)生。因此，2型糖尿病合并心力衰竭患者在降糖藥物的選擇上，需兼顧降糖效果和心臟保護(hù)作用。達(dá)格列凈作為一種新型降糖藥物，不僅降糖效果顯著[2]，且具有治療慢性心力衰竭的作用[3-4]。然而，在急性心力衰竭發(fā)作患者中，使用達(dá)格列凈的有效性和安全性尚無(wú)足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，本研究擬探討在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用達(dá)格列凈的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年6月蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病合并急性心力衰竭患者112例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《急性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲；(3)近1月未服用達(dá)格列凈或相同作用機(jī)制的藥物；(4)住院時(shí)長(zhǎng)≥1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過(guò)程發(fā)生嚴(yán)重低血糖或糖尿病酮癥；(2)有先天性心臟病或嚴(yán)重心臟瓣膜病者；(3)急性心肌梗死后心力衰竭或心源性休克；(4)合并惡性腫瘤；(5)有嚴(yán)重腎功能不全者。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組56例。其中，對(duì)照組男30例，女26例；年齡51～88(71.57±8.77)歲；BMI15.2～23.8(18.88±1.75)kg/m2；合并疾?。焊哐獕?8例，冠心病36例，慢性阻塞性肺疾病14例；合并用藥：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI) 36例，β受體阻滯劑30例，醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)52例。觀察組男33例，女23例；年齡46～81(70.68±11.52)歲；BMI15.2～23.1(18.86±1.57)kg/m2；合并疾?。焊哐獕?6例，冠心病32例，慢性阻塞性肺疾病10例；合并用藥：ACEI/ARB/ARNI 40例，β受體阻滯劑28例，MRA 48例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者及家屬知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組患者入院后積極控制高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，并接受強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管、控制心室率、抑制交感神經(jīng)活性和心肌重構(gòu)等常規(guī)治療；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上早期增加達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，10毫克/片)口服，每日1片。2組患者均治療1周。

表1 2組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效：采用美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)的心功能分級(jí)評(píng)估患者治療前后心力衰竭狀態(tài)。I級(jí)為患者日?；顒?dòng)不受限制，一般活動(dòng)不引起乏力、呼吸困難等心力衰竭癥狀；II級(jí)為患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，一般活動(dòng)下可出現(xiàn)心力衰竭癥狀；III級(jí)為患者體力活動(dòng)明顯受限，低于平時(shí)一般活動(dòng)量即可出現(xiàn)心力衰竭癥狀；IV級(jí)為患者休息狀態(tài)也出現(xiàn)心力衰竭癥狀，活動(dòng)后加重。顯效：心功能分級(jí)下降≥2級(jí)；有效：心功能分級(jí)下降≥1級(jí)；無(wú)效：心功能分級(jí)不變或升高；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)生化指標(biāo)：采集2組患者治療前后空腹8小時(shí)靜脈血，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、肌酐(creatinine，Cr)及尿酸(uric acid，UA)水平，采用免疫法檢測(cè)N端腦利鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)。(3)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)：由高年資超聲科醫(yī)師完成患者治療前后2次心臟彩超檢查，采用改良的Simpson法測(cè)量并收集LVEF值。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括低血壓、低血糖和泌尿生殖道感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組患者治療總有效率為92.9%，高于對(duì)照組的69.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者療效比較

2.2 2組患者生化指標(biāo)及LVEF值的比較 治療前，2組患者各生化指標(biāo)水平及LVEF值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，2組患者各生化指標(biāo)水平均低于治療前，其中觀察組FBG、Cr、NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組患者UA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者LVEF值均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后生化指標(biāo)及LVEF值比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，作為新型降糖藥物，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的降糖治療中，其降糖效果也得到了充分證實(shí)和肯定，同時(shí)，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示達(dá)格列凈在慢性心力衰竭患者治療中發(fā)揮重要作用[7-9]。研究[10]表明，達(dá)格列凈不僅在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中有很好的心血管獲益，同時(shí)在射血分?jǐn)?shù)保留和中間值心力衰竭患者中也顯示出了有益作用，且這一作用與患者是否合并糖尿病無(wú)關(guān)?；诖耍_(dá)格列凈得到多國(guó)心力衰竭專家認(rèn)可和臨床指南推薦，成為首個(gè)跨全射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭治療藥物[11]。在慢性心力衰竭患者的優(yōu)化治療中，逐步成為繼ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA等“金三角”藥物后的重要一級(jí)，躋身“新四聯(lián)”藥物行列[12]。在急性心力衰竭穩(wěn)定期患者的治療中，達(dá)格列凈同樣被推薦早期加用，但在心力衰竭急性失代償期使用仍缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

相較于慢性心力衰竭，急性心力衰竭具有起病急、進(jìn)展快、病情重、合并癥多、預(yù)后差等特點(diǎn)，且絕大多數(shù)為慢性心力衰竭急性失代償，僅少部分為新發(fā)心力衰竭，故急性心力衰竭主要依據(jù)病史、臨床癥狀、體征、血清學(xué)指標(biāo)、心臟彩超等綜合評(píng)估。本研究根據(jù)我院實(shí)際開(kāi)展的診療項(xiàng)目及研究目的，審慎選擇NT-proBNP、LVEF值和NYHA分級(jí)作為心力衰竭病情變化的評(píng)估指標(biāo)，同時(shí)選擇FBG、Cr、UA評(píng)估達(dá)格列凈使用效果。研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，觀察組治療后NT-proBNP下降更明顯，LVEF值上升更顯著，治療總有效率更高，反映出達(dá)格列凈對(duì)于急性心衰患者的治療具有一定改善作用。張虎等[13]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸和達(dá)格列凈單用時(shí)均可以在一定程度上改善急性心力衰竭患者的NYHA分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)評(píng)分、堪薩斯城心肌病問(wèn)卷量表評(píng)分及NT-proBNP水平，而聯(lián)用時(shí)效果更顯著?；糁境傻萚14]研究表明，使用達(dá)格列凈可以減少急性心肌梗死合并2型糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善心臟預(yù)后。達(dá)格列凈對(duì)于急性心力衰竭患者的作用機(jī)制可能類似于慢性心力衰竭，包括以下幾點(diǎn)：(1)通過(guò)滲透性利尿，減少患者血容量，降低血壓，減輕心臟前后負(fù)荷，減輕心肌耗氧量；(2)增加心肌細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備，增加氧供，改善心肌能量代謝；(3)通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和交感神經(jīng)活性等多重途徑，抑制心肌重構(gòu)。本研究結(jié)果還顯示，達(dá)格列凈除了可有效降低患者FBG水平外，還可降低Cr水平，這可能與患者心功能及腎臟血流改善相關(guān)。王譯萱[15]研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以有效降低2型糖尿病患者FBG、糖化血紅蛋白、血壓、血脂以及Cr等指標(biāo)，并能降低患者的UA水平。范夢(mèng)榕等[16]同樣發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可顯著降低早期糖尿病腎病患者Cr和UA水平。其中，達(dá)格列凈降低UA機(jī)制尚不明確，可能與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter，OAT)上調(diào)，促進(jìn)尿酸鹽從腎臟排泄相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示2組患者治療后尿酸均有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少相關(guān)。

研究[18]顯示在伴或不伴2型糖尿病的患者中使用達(dá)格列凈安全性一致，但均有發(fā)生血容量不足、腎臟不良事件、骨折、截肢、嚴(yán)重低血糖事件、糖尿病酮癥酸中毒及壞死性筋膜炎等不良反應(yīng)的可能，且發(fā)生概率與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組記錄到低血糖、低血壓和泌尿生殖道感染等不良反應(yīng)，而對(duì)照組僅記錄到低血糖和低血壓等不良反應(yīng)，2組均未發(fā)現(xiàn)酮癥、骨折、截肢等嚴(yán)重不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以上研究結(jié)果是一致的。達(dá)格列凈通過(guò)抑制腎小管上皮鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖從尿液排出，故更容易發(fā)生低血糖，且增加了泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)因滲透性利尿?qū)е卵萘繙p少，在急性心力衰竭患者使用強(qiáng)效利尿劑的基礎(chǔ)上更容易發(fā)生低血壓，故使用達(dá)格列凈時(shí)仍需要關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，在2型糖尿病合并急性心力衰竭患者中短期使用達(dá)格列凈可有效降低NT-proBNP、FBG、Cr水平，緩解心力衰竭臨床癥狀，且不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯增加，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入樣本量較少，觀察時(shí)間短，觀察指標(biāo)有限，仍需后期更多高質(zhì)量的研究佐證。