閆 利,彭 斌

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,湖南 長沙 410208;2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410005)

主觀性耳鳴是耳鼻喉科常見多發(fā)癥之一，該癥表現(xiàn)形式多樣，病情輕重不一，且病因較為復(fù)雜，部分患者病情遷延難愈，治療后耳鳴癥狀仍得不到緩解而形成難治性耳鳴?；颊唛L期處于耳鳴狀態(tài)，會引起焦慮、煩躁、睡眠障礙，影響患者生活質(zhì)量。近年來，鼓室內(nèi)注射局麻藥物、糖皮質(zhì)激素是臨床治療難治性耳鳴的研究熱點，將低劑量的藥物靶向高濃度地輸入到鼓室內(nèi)，有助于改善內(nèi)耳循環(huán)，緩解內(nèi)耳淋巴水腫，抑制聽神經(jīng)纖維異常放電，以達到治療目的[1]。中醫(yī)治療難治性耳鳴積累了豐富的臨床經(jīng)驗，認為腎氣通于耳，當(dāng)腎精虧損、髓?？仗?，則耳竅失養(yǎng)而致耳鳴，因此臨床治療應(yīng)以補腎益精、滋陰養(yǎng)髓為治法。耳聾左慈丸善治肝腎陰虛所致的耳鳴之癥，可改善內(nèi)耳血液供給和神經(jīng)系統(tǒng)代謝，有助于改善耳鳴癥狀[2]。但目前臨床多圍繞中西醫(yī)療法治療難治性耳鳴的療效進行研究，關(guān)于機制的研究較少。耳鳴的發(fā)生機制復(fù)雜，有研究認為機體氧自由基水平升高會引起血管內(nèi)皮舒張功能障礙，炎癥反應(yīng)增強，血栓形成，導(dǎo)致內(nèi)耳循環(huán)障礙，從而誘發(fā)和加重耳鳴，清除自由基有助于減輕內(nèi)耳損傷[3]。也有研究報道，難治性耳鳴的發(fā)生與血清可溶性血管細胞黏附分子1(sVCAM-1)所致的炎癥反應(yīng)及內(nèi)耳循環(huán)障礙關(guān)系密切[4]。對此，本研究觀察了在利多卡因、甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室注射治療基礎(chǔ)上結(jié)合耳聾左慈丸加味治療腎精虧損證難治性耳鳴的臨床療效，并探討了聯(lián)合治療對血清sVCAM-1、超氧化物歧化酶(SOD)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準 ①西醫(yī)診斷符合第2版《實用耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[5]中主觀性耳鳴的診斷標(biāo)準，周圍環(huán)境無相應(yīng)聲源，但患者主訴自覺耳鳴，音調(diào)可呈多樣性，病情反復(fù)發(fā)作或持續(xù)發(fā)作；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準》[6]中腎精虧損證的診斷標(biāo)準，癥見耳鳴如蟬，晝夜不息，安靜時耳鳴癥狀尤甚，伴或不伴聽力下降，頭暈眼花，腰膝酸軟，虛煩失眠，夜尿頻多，失眠健忘，舌紅少苔，脈細弱或細數(shù)；③至少經(jīng)過1次正規(guī)治療但耳鳴癥狀無明顯改善；④年齡20～69歲；⑤病程1～12年；⑥患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準 ①伴嚴重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙者；②腫瘤、外傷、全身性疾病等病因所致的耳鳴者；③血管畸形、顳頜關(guān)節(jié)病變等病因所致的客觀性耳鳴者；④非耳蝸性耳鳴、全聾伴耳鳴者；⑤伴外耳、中耳、內(nèi)耳器質(zhì)性病變者；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦蝸后及中樞聽覺通路病變者；⑧對本研究用藥存在嚴重變態(tài)反應(yīng)者；⑨突發(fā)性耳聾者；⑩由于精神疾病史、言語理解功能障礙、意識障礙等原因不能配合完成本研究相關(guān)測試及系統(tǒng)檢查者。

1.3一般資料 在符合《赫爾辛基宣言》倫理要求情況下，入選2020年2月—2022年1月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院治療的120例難治性耳鳴患者，按隨機平行法將患者分為2組：觀察組60例，其中男35例，女25例；年齡20～68(49.4±2.7)歲；病程1～10(4.18±0.82)年；伴聽力下降12例，眩暈8例，嘔吐5例。對照組60例，其中男33例，女27例；年齡22～69(49.0±2.5)歲；病程2～12(4.57±0.76)年；伴聽力下降10例，眩暈7例，嘔吐6例。2組患者各基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 指導(dǎo)患者取仰臥體位，偏轉(zhuǎn)頭部向健側(cè)，常規(guī)外耳道消毒，用2%利多卡因浸泡外耳道5 min。取注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，國藥準字H20130301，規(guī)格：40 mg/支)40 mg 、鹽酸利多卡因注射液(常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準字H32022111，規(guī)格：5 mL∶0.1 g)0.2 mL制備成混合藥液。術(shù)者在耳內(nèi)鏡下，于鼓膜后下象限穿刺，緩慢注入混合藥液，讓藥液充滿鼓室，囑患者患耳朝上保持30 min,避免做吞咽動作，不可說話，注射后1周內(nèi)耳部預(yù)防進水。給藥療程：給藥第1周，每3 d鼓室注射1次；給藥第2周起，每周鼓室注射1次，持續(xù)治療3周，共治療4周。

1.4.2觀察組 在對照組給藥方案基礎(chǔ)上加用耳聾左慈丸化裁加味治療，組方：熟地黃、煅磁石各30 g，山藥、澤瀉各15 g，山茱萸、茯苓、菟絲子、枸杞子各10 g，牡丹皮9 g，柴胡6 g。隨證加減：耳鳴甚者加石菖蒲15 g；腎精虧損甚者加牡蠣、女貞子各20 g；腎陽虛者加巴戟天、狗脊各10 g；腰膝酸軟甚者加牛膝、杜仲各15 g；伴頭暈者加天麻12 g；失眠者加酸棗仁、夜交藤各15 g。上述諸藥用清水浸泡1 h，先煎煅磁石20 min，隨后放入其他諸藥，加清水500 mL，大火煮沸，小火煎煮至200 mL，于早晚餐后1 h后溫服，連續(xù)治療4周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1耳鳴嚴重程度 2組分別于治療前后采用中文版耳鳴致殘量表(THI)、中文版耳鳴功能指數(shù)(TFI-CH)評定耳鳴嚴重程度。①THI量表包含3個分量表共25個條目，分別為功能性(12個條目)、情緒性(8個條目)、災(zāi)難性(5個條目)，每個條目按“是、有時候、否”分別計分4，2，0分，得分越高提示耳鳴對患者影響越大，其中1級(0～16分)為無耳鳴或偶有輕度耳鳴；2級(18～36分)為輕度，持續(xù)耳鳴，安靜時加重；3級(38～56分)為中度，在嘈雜環(huán)境中仍有耳鳴癥狀；4級(58～76分)為重度，持續(xù)耳鳴已經(jīng)影響注意力及睡眠；5級(78～100分)為極重度，嚴重耳鳴影響正常生活及工作，甚至有自殺傾向。②TFI-CH量表包含8個維度25個條目，分別為干擾度、自我控制、專注力、睡眠、聽力、休息、生活質(zhì)量、情緒，每個條目0～10分，0分為程度最輕或無干擾，10分為程度最重或完全被干擾，總計分0～250分，得分越高提示耳鳴對患者相關(guān)功能影響越嚴重。

1.5.2臨床療效 參考《感音神經(jīng)性聽力損失、眩暈及耳鳴診療指南》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]、THI量表評定臨床療效，其中臨床治愈：耳鳴及伴隨癥狀均消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：耳鳴及伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn)，在安靜時偶有輕微耳鳴，或持續(xù)性耳鳴轉(zhuǎn)為偶發(fā)，THI降低2個及以上級別，自覺耳鳴響度不影響日常工作和睡眠，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：耳鳴及伴隨癥狀有所改善，或由持續(xù)性發(fā)作轉(zhuǎn)為間歇性發(fā)作，THI降低1個級別，影響日常工作和睡眠，但可耐受，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無效：治療后耳鳴及伴隨癥狀無明顯變化，THI無明顯變化，甚至加重，仍嚴重影響日常工作和睡眠，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3血清指標(biāo) 2組患者均于治療前后清晨采集空腹?fàn)顟B(tài)下的外周血，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血清SOD水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sVCAM-1水平，試劑盒由上海斯信生物科技有限公司提供。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 所有研究數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進行統(tǒng)計學(xué)分析。其中計數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組耳鳴嚴重程度比較 治療后2組THI、TFI-CH評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組THI、IFI評分更低(P均<0.05)。見表1。

表1 2組難治性耳鳴患者治療前后THI、TFI-CH評分比較分)

2.22組臨床療效比較 觀察組總有效率為78.3%，明顯高于對照組的58.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組難治性耳鳴患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.32組血清指標(biāo)比較 治療后2組血清sVCAM-1水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，血清SOD水平均較治療前明顯增高(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

主觀性耳鳴是患者在無外界刺激下，自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲響，一般情況耳鳴持續(xù)時間較短，屬于正常生理現(xiàn)象，但若耳鳴持續(xù)時間較長，并伴有多種伴發(fā)癥，則會影響患者的生活質(zhì)量，臨床建議盡早積極治療，若經(jīng)系統(tǒng)治療后仍不見改善，則會形成頑固性、難治性耳鳴。此類患者病因及病機較為復(fù)雜，可能與神經(jīng)元異常放電、聽神經(jīng)功能退變、耳蝸內(nèi)血流異常、耳蝸自身機械反饋、外毛細胞擺動失調(diào)等影響因素有關(guān)。目前臨床治療難治性耳鳴尚無特效藥物，治療方法多樣，如改善內(nèi)耳微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、理療等，但療效不一，部分患者達不到理想的治療目的。

表3 2組難治性耳鳴患者治療前后各血清指標(biāo)比較

鼓室內(nèi)給藥是近年新興的一種治療方式，本研究采用利多卡因、甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室注射治療，其中利多卡因是鈉離子通道阻滯劑，可阻滯細胞膜去極化，抑制聽神經(jīng)纖維自發(fā)放電現(xiàn)象，降低傳入沖動，進而減少對耳蝸及前庭的病理性刺激；另一方面利多卡因還可松弛血管平滑肌，擴張血管，改善局部血流灌注，從而緩解耳鳴[9]。甲沷尼龍琥珀酸鈉具有良好的抗炎消腫作用，可調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)，通過促使鈉離子轉(zhuǎn)運，使內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)恢復(fù)平衡，減少膜迷路積水，有助于改善內(nèi)耳水腫狀態(tài)，繼而發(fā)揮減輕耳鳴的作用[10]。經(jīng)鼓室途徑給藥與全身用藥相比，鼓室途徑給藥能維持較高的局部藥物濃度，靶向性強，藥物經(jīng)圓窗膜滲透進入內(nèi)耳；與內(nèi)耳特異性受體直接結(jié)合，能避開血-迷路屏障，避免全身或長期使用產(chǎn)生的不良反應(yīng)[11]，且藥物更易達到峰值濃度，作用時間相對長，見效更快，也為全身用藥不能耐受的患者提供了補救治療的手段。

中醫(yī)認為腎藏精，主耳，腎的精氣輸注于耳，當(dāng)腎精充沛，氣血津液生化有源，可濡養(yǎng)耳竅，使耳的生理功能健旺，令耳聰目明；同時，腦為髓之海，髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒[12]。當(dāng)腎精虧損，髓?？仗?，不能上榮于耳竅，則使耳竅失養(yǎng)，出現(xiàn)耳鳴、耳聾、眩暈等諸癥，故腎精虧損、髓海不足為該病的主要病機[13]。耳聾左慈丸是在六味地黃丸基礎(chǔ)上加味磁石、柴胡，本研究采用耳聾左慈丸加味化裁為水煎劑治療，該組方中煅磁石能補腎益陰，使耳聰目明；山茱萸、山藥補益肝腎；澤瀉泄腎濁，同時配茯苓、牡丹皮可助脾運化，平肝潛陽，且牡丹皮清泄肝火，防山茱萸之溫過；熟地黃補腎填精，滋陰養(yǎng)血；柴胡能平肝疏肝；菟絲子、枸杞子補腎益陰。全方配伍滋腎平肝，補腎益髓，使腎精充沛，髓海滿盈，耳竅得養(yǎng)，耳鳴諸癥自消。現(xiàn)代藥理研究證實，山茱萸可抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，可增強紅細胞變形能力，降低血管阻力，增加內(nèi)耳局部血流量，還具有抗氧化、改善內(nèi)皮細胞功能等作用[14]；磁石可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[15]；柴胡所含的皂苷以及揮發(fā)油具有抗菌和抗病毒作用，可增強機體免疫功能[16]；茯苓具有鎮(zhèn)靜作用；牡丹皮可降壓、抗凝。

THI是反映耳鳴嚴重程度的常用評定量表，將耳鳴患者的主觀感受量化，并對患者生活質(zhì)量和耳鳴嚴重程度進行有效評估，但THI不能動態(tài)反映耳鳴相關(guān)的治療變化，本研究結(jié)合TFI-CH量表進行評估，該量表不但能評估耳鳴響度、耳鳴煩惱程度，同時也能反映出耳鳴治療相關(guān)變化[17-18]。有學(xué)者指出，難治性耳鳴與血清sVCAM-1所致的炎癥反應(yīng)和內(nèi)耳血液循環(huán)障礙有關(guān)，分析是由于該指標(biāo)參與炎癥反應(yīng)，可促進淋巴細胞及單核細胞黏附聚集，增強局部炎癥反應(yīng)，并可促進趨化因子分泌、新血管生成，損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)耳血液循環(huán)障礙[19]。若在噪聲刺激、年齡增長、失眠等因素下，機體的氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡狀態(tài)可能被打破，自由基的產(chǎn)生多于消除，則自由基堆積引起過氧化反應(yīng)增強，可加重血管內(nèi)皮舒張功能障礙，引起內(nèi)耳循環(huán)障礙，可誘發(fā)、加重耳鳴，進而形成難治性耳鳴。SOD具有抗氧化作用，可緩解氧自由基對內(nèi)耳造成的損傷[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后THI、TFI-CH評分及血清sVCAM-1低于對照組，治療總有效率及血清SOD高于對照組。結(jié)果提示，利多卡因、甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室注射聯(lián)合耳聾左慈丸加味治療難治性耳鳴，通過調(diào)節(jié)sVCAM-1、SOD，抑制自由基損傷，減輕炎癥反應(yīng)，以促進耳鳴病情改善，進一步提高療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。