呂玲玲,武 淵,鄭 嵐

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025)

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，《Cancer statistics，2022》的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌的發(fā)病率仍然居女性惡性腫瘤首位，病死率下降速度緩慢，整體進(jìn)展停滯不前[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast caIlcer，TNBC)作為一種特殊亞型，其發(fā)病率占10%～15%[2]，具有高復(fù)發(fā)率(總體3年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率高達(dá)55.56%[3])、高侵襲率、病情進(jìn)展快[4]、生存期短的特點(diǎn)。目前TNBC的治療方法主要是手術(shù)、放化療、免疫治療等，治療進(jìn)展相對(duì)較小，療效也較非TNBC差[5]。尤其是TNBC術(shù)后輔助化療結(jié)束后的空窗期，目前尚無(wú)有效治療手段。中醫(yī)藥用于TNBC的研究顯示，中醫(yī)藥干預(yù)一方面減輕了患者癥狀，提高了生活質(zhì)量；另一方面也提高了患者的生存率，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，療效得到了認(rèn)可，具有一定的優(yōu)勢(shì)[6-7]。在此情況下，針對(duì)TNBC的空窗期進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)，對(duì)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、提高生存率具有重要意義。 乳腺癌中醫(yī)稱之為“乳巖”，歷代醫(yī)家認(rèn)為與肝、脾、腎及沖任失調(diào)密切相關(guān)，主要病機(jī)為“痰毒瘀結(jié)”[8]。上海市名中醫(yī)沈小珩教授獨(dú)辟蹊徑認(rèn)為乳腺癌患者病理變化以“肝腎不足、沖任失調(diào)”為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，創(chuàng)立“調(diào)肝補(bǔ)腎消積”法治療乳腺癌。沈教授認(rèn)為，TNBC患者與激素受體陽(yáng)性者不同，臨床多有畏寒肢冷、水腫、乏力倦怠等癥狀，故中醫(yī)治法側(cè)重調(diào)肝補(bǔ)腎、燮理陰陽(yáng)，基礎(chǔ)方中亦相應(yīng)加用仙靈脾、鹿角等溫腎之品。本課題組以TNBC術(shù)后輔助化療結(jié)束后穩(wěn)定期患者作為研究對(duì)象，探究調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法對(duì)TNBC患者的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期治療參考《臨床診療指南腫瘤分冊(cè)》[9]和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)》[10]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第2版《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[11]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病理診斷為乳腺癌，且免疫組化顯示雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)均為陰性；分期為Ⅰ～Ⅲ期。②功能狀態(tài)(PS)評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。③根據(jù)《乳腺癌臨床實(shí)踐指南(第3版)》給予術(shù)后輔助化療，適合放療的患者化療后給予放療[13]?；煼桨赴═E方案(多西他賽或紫杉醇+表柔比星)或EC-T/P方案(表柔比星+環(huán)磷酰胺-多西他賽/紫杉醇)。TE方案術(shù)后輔助化療6個(gè)周期，EC-T/P方案術(shù)后輔助化療8個(gè)周期?；熃Y(jié)束后至少1個(gè)月。④骨髓和肝腎功能正常。⑤年齡18～85歲。⑥患者及家屬知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌者；未完成全部周期的術(shù)后輔助化療者；妊娠期或哺乳期婦女，精神病患者；有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染者，如失代償?shù)姆文I功能衰竭等；伴第二原發(fā)惡性腫瘤者。

1.4剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 未按規(guī)定研究方案實(shí)施者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被納入者；雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未按研究計(jì)劃實(shí)施者；研究過(guò)程中受試者依從性差影響有效性和安全性評(píng)價(jià)者；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究者。

1.5一般資料 本研究納入2019年1月—2022年1月于瑞金醫(yī)院就診的TNBC女性患者100例為研究對(duì)象，采用單中心、前瞻性對(duì)照研究方法，將TNBC患者按意愿是否服用中藥分為2組：治療組50例，年齡(53.4±11.8)歲；分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期23例，Ⅲ期19例。對(duì)照組50例，年齡(56.6±13.8)歲；分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期25例，Ⅲ期17例。2組年齡、腫瘤分期等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05) ，具有可比性。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)[(2019)倫審第175號(hào)]，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)，無(wú)病例脫落。

1.6研究方案

1.6.1治療組 給予調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法中藥治療，組方：知母9 g、山萸肉15 g、黃芪15 g、靈芝15 g、白花蛇舌草30 g、莪術(shù)9 g、仙靈脾9 g、 鹿角6 g、橘葉15 g、全蝎3 g。并根據(jù)患者的臨床不適進(jìn)行隨癥加減：白細(xì)胞減少癥加當(dāng)歸、升麻、虎杖、雞血藤；血小板減少癥加水牛角、牛角、花生衣；貧血加仙鶴草、當(dāng)歸、生熟地、女貞子、旱蓮草；納差加雞內(nèi)金、神曲、生山楂、生麥芽；嘔吐加半夏、生姜、厚樸、竹茹；脫發(fā)加首烏、旱蓮草、桑葚子；乏力加黃精、仙鶴草；易感冒加防風(fēng)；抑郁加玫瑰花、綠萼梅、八月札、娑羅子；心煩易怒加淡豆豉、蓮子心、炒山梔；夜寐欠安加酸棗仁、茯神、合歡皮；癌痛加延胡索、乳香、沒(méi)藥；腺癌局部放療伴發(fā)胸悶、心悸加麥冬、苦參、葛根、生蒲黃、甘草等；骨關(guān)節(jié)酸痛加補(bǔ)骨脂、伸筋草、牛膝、狗脊；乳房作脹加橘葉、八月札、郁金、延胡索等。所需中藥由瑞金醫(yī)院中藥房提供，代煎或由患者自行回家煎煮，每劑藥煎2次，每次煎煮約200 mL，混合后早晚分服。中藥服用時(shí)間至少6個(gè)月。

1.6.2對(duì)照組 患者已經(jīng)完成術(shù)后輔助化療，僅進(jìn)行隨訪觀察。

1.6.3隨訪周期 術(shù)后第1年每季度隨訪1次，從第2年開(kāi)始，每半年隨訪1次。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1主要療效指標(biāo) 記錄2組患者無(wú)疾病生存期(DFS)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.7.2次要療效指標(biāo) 比較2組治療前及治療6個(gè)月后中醫(yī)癥狀評(píng)分(對(duì)情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、骨節(jié)酸痛、肢體麻木、脫發(fā)、口干舌燥癥狀進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)輕中重的不同，分別記0，1，2，3分)[12]和外周血T淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、 CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+)。

1.7.3安全性 記錄2組治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組患者DFS及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較 在觀察隨訪期間，治療組DFS為(32.15±0.64)個(gè)月，對(duì)照組為(30.83±0.92)個(gè)月，治療組較對(duì)照組延長(zhǎng)近2個(gè)月，但2組DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患者均達(dá)到了中位DFS，見(jiàn)圖1。其中對(duì)照組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移10例(20.0%)，治療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移7例(14.0%)，治療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

圖1 2組三陰性乳腺癌患者的DFS比較

2.22組各期患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及DFS比較 在觀察隨訪期間，Ⅰ期患者治療組未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組有1例(12.5%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；治療組DFS為(27.5±1.48)個(gè)月，對(duì)照組為(26.13±1.43)個(gè)月，2組DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ⅱ期患者治療組有3例(12.0%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組有2例(8.6%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；治療組DFS為(31.94±0.69)個(gè)月，對(duì)照組為(32.38±1.07)個(gè)月，2組DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ⅲ期患者治療組有4例(23.5%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組有7例(36.8%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；治療組DFS為(30.8±1.33)個(gè)月，對(duì)照組為(27.0±1.55)個(gè)月，治療組DFS較對(duì)照組延長(zhǎng)3個(gè)月，但2組DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖2～4。

圖2 2組三陰性乳腺癌Ⅰ期患者DFS比較

2.32組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療前2組各中醫(yī)癥狀評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療6個(gè)月后，對(duì)照組情志抑郁、心煩易怒、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、脫發(fā)、口干舌燥積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療組情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、骨節(jié)酸痛、肢體麻木、脫發(fā)、口干舌燥積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)。治療組治療后不寐、自汗盜汗、五心煩熱、肢體麻木、骨節(jié)酸痛積分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

圖3 2組三陰性乳腺癌Ⅱ期患者DFS比較

圖4 2組三陰性乳腺癌Ⅲ期患者DFS比較

2.42組T細(xì)胞亞群比較 治療前，2組CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療6個(gè)月后，對(duì)照組各指標(biāo)變化不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療組CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+均較治療前上升，CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療組治療后CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+/CD8+較對(duì)照組高，CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5不良反應(yīng) 研究中治療組患者沒(méi)有出現(xiàn)與調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法相關(guān)的肝腎功能損害。

3 討 論

乳腺癌是目前嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，本病在我國(guó)的發(fā)病率逐年攀升，并且呈年輕化態(tài)勢(shì)，因而本病的預(yù)防與治療越來(lái)越受到關(guān)注。TNBC因?qū)Π邢蚧煵幻舾?，預(yù)后差，更是治療中的難點(diǎn)。因此，延長(zhǎng)TNBC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間和總生存期是當(dāng)前研究的重要方向。中醫(yī)學(xué)從傳統(tǒng)出發(fā)，辨證論治，治療乳腺癌尤其是TNBC療效顯著。

表1 2組三陰性乳腺癌術(shù)后輔助化療后穩(wěn)定期患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

表2 2組三陰性乳腺癌術(shù)后輔助化療后穩(wěn)定期患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法是針對(duì)乳腺癌患者的中醫(yī)治療方案，以疾病分期和病理分子分型辨證加味施治，不是單一固定方劑，凸顯中醫(yī)藥分期治療(化療期、穩(wěn)定期、進(jìn)展期)、同病異治(根據(jù)不同階段、不同分子分型)的特色。其中穩(wěn)定期為西醫(yī)治療的空窗期，中醫(yī)病機(jī)為正復(fù)邪少，中醫(yī)治法為調(diào)肝補(bǔ)腎、調(diào)和陰陽(yáng)、解毒化瘀。目的是盡可能減緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。另一方面，根據(jù)TNBC分型加用溫腎助陽(yáng)之品，因人制宜，這也體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特色。

TNBC穩(wěn)定期基礎(chǔ)方以黃芪大補(bǔ)元?dú)鉃榫?，靈芝草、知母、白花蛇舌草、仙靈脾、鹿角補(bǔ)益肝腎、清熱解毒為臣，黃芪、山萸肉、橘葉、全蝎、莪術(shù)相配健脾理氣、化瘀散結(jié)為佐，全方共奏補(bǔ)益肝腎、理氣化瘀、清熱解毒、消瘤散結(jié)之功效[14-15]。本院前期對(duì)該方進(jìn)行了一系列機(jī)制研究，其中莪術(shù)單體莪術(shù)二酮可以有效抑制TNBC細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)MAPK和Akt信號(hào)通路上關(guān)鍵蛋白ERK、JNK、Akt的磷酸化水平，阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法能延長(zhǎng)TNBC術(shù)后輔助化療結(jié)束后穩(wěn)定期患者的DFS，總體延長(zhǎng)2個(gè)月。經(jīng)分層分析顯示，Ⅲ期患者的DFS延長(zhǎng)3個(gè)月，說(shuō)明中藥對(duì)Ⅲ期患者效果更好，這也可以證明中藥確實(shí)能延緩TNBC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)總的生存期。另外，Ⅱ期患者的DFS長(zhǎng)于Ⅰ期患者，這與本研究基于真實(shí)世界的研究方法，根據(jù)患者意愿入組的時(shí)間有關(guān)。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法能有效緩解患者不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、脫發(fā)、口干舌燥癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。

研究表明，TNBC患者的免疫功能會(huì)出現(xiàn)紊亂或功能低下，而手術(shù)及化療更是對(duì)機(jī)體免疫功能造成損害，其中T淋巴細(xì)胞的作用至關(guān)重要[19-20]。CD3+、CD4+是主要的輔助T細(xì)胞，能增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，有助于殺死和清除腫瘤細(xì)胞。CD8+是細(xì)胞毒性細(xì)胞，能抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，削弱機(jī)體抗腫瘤能力[21]。本研究結(jié)果顯示，調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法能夠提高CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD3+/CD8+，降低CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)。說(shuō)明調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法能有效調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)，這與中醫(yī)扶正祛邪的理念相一致。

綜上，調(diào)肝補(bǔ)腎消積療法治療TNBC術(shù)后輔助化療后穩(wěn)定期患者，能有效改善中醫(yī)癥狀，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，延長(zhǎng)無(wú)疾病生存期。今后希望能夠有更多證據(jù)級(jí)別較高、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)以指導(dǎo)臨床，為T(mén)NBC的治療提供更多的方法和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量的作用，使中醫(yī)藥的診療更加有理有據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。