邢巧琳，張庚良

(1. 河北中醫(yī)學院，河北 石家莊 050000；2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

糖尿病心肌病(DCM)發(fā)病機制區(qū)別于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病，主要與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應、心肌纖維化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與細胞凋亡、鈣調(diào)節(jié)受損等有關[1]。在DCM發(fā)病早期，患者臨床癥狀不顯著，僅有輕度心肌肥厚，舒張功能減弱；中期心肌細胞凋亡、心肌纖維化、心肌自主神經(jīng)病變；晚期心室舒張、收縮功能均不同程度地減退，最終不可逆轉(zhuǎn)地出現(xiàn)心律失常、心力衰竭，甚至心源性休克[2]。西醫(yī)傳統(tǒng)治療DCM多為降糖、調(diào)脂、降壓、抗心力衰竭等對癥治療，無特異性的治療藥物，同時不良反應多，長期療效差。近年來心血管并發(fā)癥已成為2型糖尿病(T2DM)患者致死致殘的主要原因，因此優(yōu)化臨床治療方案，改善T2DM患者心血管遠期預后很重要[3]。近年來，新型的降血糖藥物胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1 RA)被發(fā)現(xiàn)可以減少T2DM患者心血管事件，還可以降低心血管性病死率，同時不增加心律失常、心力衰竭的風險[4]。利拉魯肽作為其中一種GLP-1 RA，已被權威機構批準用來降低T2DM患者發(fā)生心血管疾病的風險[3]。中醫(yī)各家認為，氣陰兩虛、心絡痹阻為DCM的基本病機，益氣養(yǎng)陰、活血通絡等中藥對其有多方面、多靶點的作用[5]。筆者探究了利拉魯肽聯(lián)合降糖養(yǎng)心方治療DCM氣陰兩虛兼血瘀證患者的臨床效果及對炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫(yī)診斷標準:①T2DM診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]。②DCM診斷參照《糖尿病性心臟病》[7]。T2DM病史>5年，伴心肌病相關癥狀, 左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF) 下降及舒張早期峰值速度E峰/舒張晚期峰值速度A峰(E/A)<1，并且排除其他原因所致的心肌病。中醫(yī)診斷及辨證標準：診斷參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]中消渴及心悸、胸痹的標準；辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]中氣陰兩虛兼血瘀證辨證標準，主要癥狀為心悸，氣短，倦怠乏力，胸悶，胸痛，口干欲飲，五心煩熱，或自汗盜汗，舌質(zhì)暗紅有瘀點，少苔或薄白苔，脈細澀。

1.2納入標準 符合西醫(yī)T2DM、DCM診斷標準及中醫(yī)診斷及辨證標準；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；年齡30～69歲；自愿參加本研究，簽署知情同意書，并配合治療。

1.3排除標準 不符合納入標準或正參與其他臨床試驗者；合并糖尿病急性并發(fā)癥者；合并嚴重肝腎功能異常者；因高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、甲狀腺功能亢進等引起的心肌病者；原發(fā)性心肌病者；4周內(nèi)存在嚴重感染者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)者。

1.4一般資料 從2020年12月—2021年5月就診于河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部的患者中挑選86例氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組43例和治療組43例。對照組男20例，女23例;年齡36～68歲；糖尿病病史4～12(6.05±4.05)年；糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.47±1.21)%；NYHA心功能分級:Ⅱ級28例，Ⅲ級15例。治療組男25例，女18例;年齡34～69歲；糖尿病病史3～10(7.14±3.81)年；HbA1c(10.03±1.14)%；NYHA心功能分級:Ⅱ級29例，Ⅲ級14例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(2022-KY-087-01)。

1.5治療方法 2組患者均給予西醫(yī)調(diào)脂、降壓、抗心力衰竭治療，同時進行健康宣教、糖尿病飲食及運動鍛煉。根據(jù)個人情況及血糖值，予以口服降糖藥和(或)皮下注射胰島素穩(wěn)定血糖。對照組在此基礎上給予利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20160037]皮下注射，0.6 mg/次，1次/d，1周后，根據(jù)血糖控制水平調(diào)整劑量。治療組在對照組治療基礎上加服降糖養(yǎng)心方(河北省中醫(yī)院藥房提供)，組方:黃芪20 g、當歸20 g、麥冬15 g、葛根15 g、五味子15 g、丹參15 g、川芎10 g、丹皮10 g、甘草6 g，每日1劑，水煎取汁400 mL，200 mL/次，早晚分服。2組均連續(xù)治療12周。

1.6觀察指標

1.6.1中醫(yī)癥狀評分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]中相關內(nèi)容對心悸、氣短、倦怠乏力、胸悶、胸痛、口干欲飲、五心煩熱、自汗盜汗、舌質(zhì)暗紅有瘀點、脈細澀情況進行評分，按照癥狀輕重記0,2,4,6分。

1.6.2實驗室指標 比較2組治療前后血糖(FPG、2hPG、HbA1c)、血脂[血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、心肌損傷標記物[肌鈣蛋白I(cTnI)、肌鈣蛋白T(cTnT)]、炎癥因子[白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平。

1.6.3超聲心動圖檢查 治療前后進行超聲心動圖檢查，記錄2組LVEF、E/A、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)。

1.6.4臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]并結合臨床制定療效評價標準，顯效：主要癥狀或體征明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%，NYHA心功能進步2級；有效：主要癥狀、體征稍減輕，70%>中醫(yī)癥狀積分減少≥35%，心功能進步1級；無效：臨床癥狀、體征變化不明顯，中醫(yī)癥狀積分減少<35%，心功能提高不足1級?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/43×100%。

1.6.5安全性指標 記錄不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后血糖指標比較 與治療前比較，2組治療后FPG、2hPG、HbA1c均明顯降低(P均<0.05)，且治療組FPG、2hPG、HbA1c均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c比較

2.32組治療前后血脂指標比較 與治療前比較，2組治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，HDL-C均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。治療后，治療組TC、TG、LDL-C水平均明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后心肌損傷標記物指標比較 與治療前比較，2組治療后cTnI、cTnT水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組cTnI、cTnT水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較

表4 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后血清cTnI、cTnT水平比較

2.52組治療前后炎癥因子指標比較 與治療前比較，2組治療后IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.62組超聲心動圖檢查比較 與治療前比較，2組治療后LVEF、E/A均升高，LVEDD、LVEDV均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；且治療組LVEF、E/A均高于對照組，LVEDD、LVEDV均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表6。

表5 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較

表6 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療前后超聲心動圖檢查比較

2.72組臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病心肌病患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.82組不良反應發(fā)生情況比較 對照組發(fā)生輕度電解質(zhì)紊亂1例(2.3%)，治療組發(fā)生輕度低血糖1例(2.3%)。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

研究表明，當糖尿病患者病程大于5年，微血管就會發(fā)生病變，導致心肌結構、功能紊亂，出現(xiàn)DCM[10]。DCM患者心室重構時，炎性反應刺激多種促炎因子過度表達，加重DCM進程。TNF-α是其中一種，它由單核細胞、淋巴細胞分泌并釋放,是反映炎性反應的一項重要指標；TNF-α的大量合成導致微血管發(fā)生病變,引起慢性炎癥,最終導致心肌纖維化[11]。IL-6可促進B淋巴細胞分化,過度激活T淋巴細胞,出現(xiàn)細胞毒作用,最終使胰島β細胞大量死亡，其參與了疾病的發(fā)展，因此可以作為評估DCM患者的重要指標[12]。傳統(tǒng)西藥治療DCM有其局限性，因此尋找新的治療方法很重要。

GLP-1是一種新型的降糖藥物，不但可以調(diào)節(jié)胰島素水平，還可以抑制炎癥反應，保護心肌細胞，改善心臟功能和心肌代謝，舒張血管，保護受損內(nèi)皮[13]。利拉魯肽是目前研究最多的、心血管獲益最明確的GLP-1受體激動劑[14]。LEADER研究表明, 利拉魯肽可以有效防治糖尿病心血管并發(fā)癥,減輕心肌損傷,降低心血管事件發(fā)生概率[15]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可抗氧化應激,抑制炎性細胞因子TNF-α、IL-6表達，減輕慢性炎性損傷；可保護血管內(nèi)皮，延緩心肌細胞凋亡, 改善心臟舒縮功能；可降低血脂, 控制體重，從而控制T2DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[16]。

古籍中DCM并無對應的病名，但現(xiàn)代中醫(yī)的觀點是該病兼夾“消渴”與“心病”的癥狀,中醫(yī)可命名為“消渴病心病”,并根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為消渴病胸痹、消渴病心悸、消渴病心力衰竭，分別對應西醫(yī)的糖尿病冠心病、糖尿病心律失常、糖尿病心力衰竭[17]。消渴病患者多為氣陰兩傷，氣虛則無力運血，陰虛則血脈澀滯；心主血，血脈瘀滯心絡，導致消渴病并發(fā)胸痹、心悸；因此氣陰兩虛是本，心絡痹阻是標，兩者相互影響，加重病情，因此多以益氣養(yǎng)陰、活血通絡之法治療[18]。

降糖養(yǎng)心方以養(yǎng)陰生津、活血通絡為大法，方中黃芪補氣攝液、助心行血；當歸補血活血行血，補而不滯，使血脈充盈；麥冬養(yǎng)陰潤燥、清熱生津；葛根升陽止瀉、生津止渴；五味子生津、寧心安神；丹參入心經(jīng)，可清心火、除煩安神、活血養(yǎng)血；川芎與丹皮合用活血化瘀、通絡止痛；甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪多糖可糾正糖脂代謝紊亂，抗心肌纖維化，抗氧化應激，抗炎，可通過降低IL-6緩解胰島素抵抗，改善微循環(huán)障礙[19]。當歸的主要成分阿魏酸可以抑制TGF-β1表達，抑制Ⅲ型膠原蛋白沉積，抗氧化，保護心肌[20]。麥冬中多種有效成分可降糖、抗氧化，清除自由基，穩(wěn)定線粒體上的膜電位，減少心肌細胞凋亡[21]。葛根素可以調(diào)節(jié)糖脂代謝,改善胰島素抵抗[22]。丹參中有效成分可抗缺血、抗心律失常，保護心血管，抑制心肌細胞肥大、凋亡，提高心臟射血分數(shù)[23]。五味子多糖可降低FPG水平,升高胰島素水平,減輕機體對胰島素的抵抗,可能與降低IL-6、CRP、TNF-α水平，抑制炎癥反應相關[24]。川芎主要活性成分四甲基吡嗪可降低FPG、HbA1c，改善胰島素抵抗[25]。丹皮多糖可降糖，增加胰島素受體,減輕胰島素抵抗,改善脂肪代謝，降低肌酸激酶、乳酸脫氫酶水平,抑制糖尿病心肌病變[26]。

本研究結果顯示，治療后治療組中醫(yī)癥狀積分低于對照組，血糖、血脂、心肌損傷標記物、炎癥因子、超聲心電圖各項指標比對照組改善更明顯，治療總有效率更高，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。表明一般治療聯(lián)合利拉魯肽能夠改善氣陰兩虛兼血瘀型DCM患者病情，但利拉魯肽聯(lián)合降糖養(yǎng)心方加減治療能夠進一步提升臨床療效，協(xié)助降糖、調(diào)脂，減輕心肌細胞損傷，抑制心肌重構，提高左心室舒張功能，可能與降低炎癥因子IL-6、TNF-α水平有關，且安全性良好。但本研究樣本量較小，同時未觀察長期療效、能否降低住院率及病死率，有待擴大樣本量及進行長期隨訪觀察，進而為臨床治療提供可靠證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。