李思雨,季亞婕,張馨月,陳瑋黎,陸 清,李 瓊,沙珊焱,薛曉紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018年全球約有新發(fā)乳腺癌患者210萬(wàn)，占所有女性新發(fā)癌癥病例的24.2%；死亡63萬(wàn)，占女性癌癥死亡病例的15%[1]。乳腺癌是實(shí)體瘤中對(duì)化療最敏感的腫瘤之一，因此化療在乳腺癌綜合治療中的地位舉足輕重，但化療在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，不可避免地會(huì)對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞也造成影響，特別是對(duì)造血細(xì)胞具有一定的殺傷性，尤其是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[2]。化療引起的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低常影響化療方案的實(shí)施，降低化療療效，甚至可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱[3]，不僅增加患者痛苦，影響生活質(zhì)量，還會(huì)成為化療被迫減量或中止的原因。因此，在化療同時(shí)預(yù)防和治療骨髓抑制非常重要。西醫(yī)主要采用粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)改善骨髓抑制，但其作用的穩(wěn)定性較差，白細(xì)胞計(jì)數(shù)快速升高及回落，需反復(fù)多次使用該藥物，且在改善骨髓抑制的同時(shí)帶來(lái)骨痛、乏力等不良反應(yīng)，致使許多患者不愿多次使用[4]。化療所致的骨髓抑制主要表現(xiàn)為神疲氣短、頭暈倦怠、心悸、舌淡苔薄、脈細(xì)弱等，屬中醫(yī)“虛勞”“血虛”范疇[5]。中醫(yī)認(rèn)為血是由脾運(yùn)化的水谷精微和腎精為基本物質(zhì)，通過(guò)多個(gè)臟腑的協(xié)同作用而化生。如《靈樞·決氣》所言：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”《諸病源候論·虛勞經(jīng)血出候》指出：“腎藏精，精者，血之成也?！惫视袣庋?、精血同源之說(shuō)。因此，虛勞的治療應(yīng)重視脾氣運(yùn)、腎精足。本研究探討了灸藥結(jié)合防治乳腺癌化療性骨髓抑制的效果，以進(jìn)一步明確中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)。

1 資料和方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌診斷參考第2版《乳腺腫瘤學(xué)》[6]，病理診斷參考《WHO Classification of Tumours of the Breast，2012)》[7]，病理學(xué)診斷為必須條件；根據(jù)臨床檢查及手術(shù)病理結(jié)果，參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第七版癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)作出分期診斷,屬于≤pT3、≤pN3、cM0期。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷參照第2版《實(shí)用中醫(yī)外科學(xué)》[8]中乳巖標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)《腫瘤中醫(yī)診療指南》(ZYYXH/T135-156-2008)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②女性患者；③年齡18～80歲；④病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌；⑤術(shù)后預(yù)計(jì)可完成化療并同意接受化療；⑥化療前白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞正常；⑦同意參加臨床試驗(yàn)觀察并能配合按期隨訪；⑧簽署書(shū)面知情同意書(shū)并注明日期。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①曾接受過(guò)全身化療或放療者；②肝腎功能明顯異常(血清ALT/AST高于正常上限值2.5倍或以上，血清肌酐≥150 μmol/L)者；③存在嚴(yán)重心臟病在內(nèi)的其他主要臟器疾病者；④合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他研究用藥或參與了其他臨床試驗(yàn)者；⑦處于任何原因不能配合研究者；⑧研究者認(rèn)為可能給患者帶來(lái)明顯風(fēng)險(xiǎn)或混淆研究結(jié)果而應(yīng)該排除者。

1.4一般資料 選取2018年1月—2019年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院乳腺科治療的原發(fā)性乳腺癌患者261例為受試者，按照1∶2的比例隨機(jī)分為對(duì)照組87例和灸藥組174例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2016-070-03)。

1.5干預(yù)方法 ①2組均由研究者根據(jù)患者病理報(bào)告和全身情況，參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)》[9]決定化療策略(輔助化療還是新輔助化療，化療藥物和方案為含蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、蒽環(huán)紫杉聯(lián)合或者其他等)，化療4～8個(gè)周期。參照《中國(guó)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2015年版)》[10]，當(dāng)患者骨髓抑制達(dá)到Ⅱ級(jí)及以上時(shí), 均給予rhG-CSF支持，直至白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升至正常范圍。②灸藥組給予艾灸及溫腎升白方治療。艾灸取神闕、氣海、關(guān)元、足三里(雙)、三陰交(雙)；艾條選用漢醫(yī)牌精致溫灸純艾條(南陽(yáng)產(chǎn)),截為1.5 cm長(zhǎng)的艾條段，以保證其大小及密度達(dá)到相同的規(guī)格。從化療結(jié)束后第2天開(kāi)始，在早餐后8:00—9:00施灸(辰時(shí)，辰為振，陽(yáng)氣振動(dòng)勃發(fā)的時(shí)刻),操作時(shí)充分暴露穴位,點(diǎn)燃艾條后對(duì)準(zhǔn)穴位施灸,灸火距皮膚2～3 cm,以患者感局部溫?zé)岫蛔仆?、局部皮膚呈現(xiàn)紅暈為度。每穴每次灸約15 min，灸畢輕輕按摩穴位，每天1次，直至下次化療開(kāi)始前1 d為止。同時(shí)于每次化療的第7天起至下個(gè)周期化療前1 d(避開(kāi)胃腸道反應(yīng)急性期)，每日服用溫腎升白方，藥物組成：黃芪30 g、黨參12 g、炒白術(shù)9 g、茯苓12 g、南沙參12 g、枸杞子30 g、仙靈脾12 g、巴戟天12 g、石見(jiàn)穿30 g、莪術(shù)30 g、鹿角片10 g、補(bǔ)骨脂15 g、制黃精15 g、苦參30 g，顆粒劑由岳陽(yáng)醫(yī)院中心藥房提供。將一日量中每一袋藥物放入同一容器內(nèi)，倒入溫水約50 mL，攪拌至顆?；救芙?，再加適量開(kāi)水稀釋，分2次溫服。

1.6觀察指標(biāo) ①記錄2組每個(gè)化療周期總體白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[于每個(gè)化療周期的化療后第7天左右(前后1 d)檢測(cè)]及該周期rhG-CSF使用劑量；②分層比較不同化療方案(蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi))和不同月經(jīng)狀態(tài)(未絕經(jīng)和已絕經(jīng))患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；③監(jiān)測(cè)2組患者肝腎功能和艾灸及溫腎升白方的安全性，記錄治療結(jié)束時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者完成研究情況及基線信息比較 本研究中對(duì)照組脫落4例，灸藥組脫落7例，最終對(duì)照組83例、灸藥組167例完成研究。2組患者入組時(shí)的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、化療方案、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組原發(fā)性乳腺癌患者基線資料比較

2.22組患者總體血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 化療前4個(gè)周期，灸藥組血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于同期對(duì)照組(P均<0.05)；化療后4個(gè)周期，2組血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組患者使用rhG-CSF劑量比較 化療前4個(gè)周期，灸藥組使用rhG-CSF劑量明顯少于同期對(duì)照組(P均<0.05)；化療后4個(gè)周期，2組使用rhG-CSF劑量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組不同化療方案化療患者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 化療前4個(gè)周期，灸藥組使用蒽環(huán)方案化療者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對(duì)照組使用蒽環(huán)方案化療者(P均<0.05)，2組使用含紫杉方案化療者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4及表5。

表2 2組原發(fā)性乳腺癌患者總體血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表3 2組原發(fā)性乳腺癌患者使用rhG-CSF劑量比較[Q2(Q1，Q3),μg]

2.52組不同月經(jīng)狀態(tài)患者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 化療前4個(gè)周期，灸藥組已絕經(jīng)者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對(duì)照組已絕經(jīng)者(P均<0.05)，2組未絕經(jīng)者血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表6及表7。

2.62組患者治療安全性比較 2組患者在治療結(jié)束時(shí)肝腎功能均無(wú)異常，灸藥組患者未出現(xiàn)與中藥和艾灸治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

表4 2組原發(fā)性乳腺癌不同化療方案治療患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表5 2組原發(fā)性乳腺癌不同化療方案治療患者血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[Q2(Q1，Q3),×109/L]

3 討 論

乳腺癌歸于歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中“乳巖”“石榴翻花發(fā)”范疇，其基本病機(jī)為正氣不足，如《醫(yī)學(xué)匯編·乳巖附論》指出“正氣虛則為巖”。乳腺癌術(shù)后患者體內(nèi)余邪未清，其基本病機(jī)是正氣虛耗，余毒蟄伏。全國(guó)名老中醫(yī)陸德銘老先生據(jù)此病機(jī)提出“扶正祛邪”的組方大法，其創(chuàng)立的“乳癌術(shù)后方”可有效抑制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量[11-13]。溫腎升白方是在“乳癌術(shù)后方”扶正祛邪的基礎(chǔ)上，更重視對(duì)化療減毒增效的作用，強(qiáng)調(diào)五臟氣血陰陽(yáng)的關(guān)聯(lián)性，以氣虛陰陽(yáng)為綱，應(yīng)用補(bǔ)氣藥益氣生血而立的協(xié)定方?！镀⑽刚摗氛f(shuō)“血不自生，須得生陽(yáng)氣之藥，血自旺矣”，《靈樞·決氣》說(shuō)“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，《諸病源候論·虛勞精血出候》說(shuō)“腎藏精，精者，血之所成也”，《素問(wèn)·痿論》說(shuō)“腎主骨生髓”，這些論述均強(qiáng)調(diào)應(yīng)加強(qiáng)益氣補(bǔ)血、健脾補(bǔ)腎的治法。溫腎升白方中生黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，顧護(hù)后天，使氣血生化有源；仙靈脾、肉蓯蓉、巴戟天、鹿角片溫補(bǔ)腎陽(yáng)，調(diào)補(bǔ)沖任，固攝先天，以增強(qiáng)正氣抗邪的能力；南沙參、枸杞子養(yǎng)陰生津；莪術(shù)、石見(jiàn)穿活血化痰解毒；苦參清熱燥濕，制黃精、補(bǔ)骨脂益腎填精。全方配伍扶正兼祛邪，又體現(xiàn)了“精血同源”和“氣血同源”的理論，照顧先天與后天，共奏益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎之效。

表6 2組原發(fā)性乳腺癌不同月經(jīng)狀態(tài)患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表7 2組原發(fā)性乳腺癌不同月經(jīng)狀態(tài)患者血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[Q2(Q1，Q3), ×109/L]

本研究同時(shí)采用艾灸先后天同補(bǔ)，溫腎陽(yáng)填精補(bǔ)血。取穴中足三里屬足陽(yáng)明胃經(jīng)之合穴，具有助消化、理脾胃、補(bǔ)虛弱、調(diào)氣血作用；三陰交為足三陰經(jīng)所會(huì)之處，屬脾經(jīng)，為后天之精生成、運(yùn)行之主脈，是肝、脾、腎三經(jīng)循行的樞紐，可健脾益血、調(diào)肝補(bǔ)腎[14]。神闕、氣海、關(guān)元屬任脈，任脈源于胞宮，總督全身精、血、津、液，其中關(guān)元系三陰、任脈之會(huì)，為精血之室，艾灸關(guān)元可補(bǔ)腎壯陽(yáng)、調(diào)理沖任、理氣和血、強(qiáng)身健體[15]；氣海穴與肺氣息息相關(guān)，主一身之氣機(jī)，有通調(diào)氣機(jī)、補(bǔ)虛固本之效；神闕穴“一穴系全身”，溫補(bǔ)元陽(yáng)，通行全身陽(yáng)氣。

本研究結(jié)果顯示，化療前4個(gè)周期，灸藥組白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于同期對(duì)照組，使用rhG-CSF劑量明顯少于同期對(duì)照組。說(shuō)明溫腎升白方結(jié)合艾灸治療可明顯抑制骨髓抑制，分析其原因如下：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞源于骨髓，中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，主骨生髓，灸藥結(jié)合溫腎益精，則骨髓充盛；脾為后天之本，主生血統(tǒng)血，為氣血生化之源，灸藥結(jié)合健脾益氣，顧護(hù)氣血之源。健脾益腎，顧護(hù)先后天之本，故而可有效緩解化療期間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低。

本研究分層分析顯示，灸藥組使用蒽環(huán)方案化療者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對(duì)照組使用蒽環(huán)方案化療者，2組使用紫杉方案化療者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異不明顯，說(shuō)明溫腎升白方結(jié)合艾灸治療可明顯改善使用蒽環(huán)類(lèi)化療患者骨髓抑制。究其原因，可能與化療藥物對(duì)細(xì)胞毒性作用機(jī)制不同有關(guān)：蒽環(huán)類(lèi)藥物在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，會(huì)主要從以下兩方面造成骨髓抑制，其一是直接殺傷以粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞或抑制粒細(xì)胞核酸合成，阻礙細(xì)胞分裂；其二是損傷骨髓造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，骨髓生成能力下降或骨髓造血功能衰竭[15-16]。紫杉類(lèi)主要通過(guò)抑制微管，阻礙細(xì)胞G2和M期有絲分裂，導(dǎo)致患者外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少[17]。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖有一定保護(hù)骨髓微環(huán)境的作用，從而改善化療所致的骨髓抑制；白術(shù)有促進(jìn)血細(xì)胞恢復(fù)的作用[18-19]。因此，溫腎升白方可能通過(guò)保護(hù)骨髓微環(huán)境，促進(jìn)血細(xì)胞恢復(fù)來(lái)改善蒽環(huán)類(lèi)導(dǎo)致的骨髓抑制。

本研究中灸藥組已絕經(jīng)者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于對(duì)照組已絕經(jīng)者，提示腎升白方結(jié)合艾灸治療可明顯改善已絕經(jīng)患者化療期間骨髓抑制?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中《上古天真論》中記載：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”該篇明確指出腎氣對(duì)女性一生生理變化的重要性。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎氣漸衰，與年輕的未絕經(jīng)患者相比，已絕經(jīng)患者任脈虛，太沖脈衰少，腎氣不充，加之外來(lái)化療的攻伐，進(jìn)一步損傷漸衰之腎氣，故而其骨髓抑制情況較重，通過(guò)灸藥結(jié)合溫腎健脾，平衡消長(zhǎng)，對(duì)老年患者起到更明顯的“溫腎益精”作用，使老年患者獲益更明顯。

在整個(gè)研究過(guò)程中，2組患者肝腎功能、血脂指標(biāo)等均無(wú)明顯異常，說(shuō)明溫腎升白方及艾灸無(wú)明顯肝腎功能損害，安全可靠。

綜上所述，溫腎升白方結(jié)合艾灸可有效防治乳腺癌化療性骨髓抑制，能夠減少rhG-CSF的臨床用量,其中蒽環(huán)類(lèi)化療患者及已絕經(jīng)患者獲益更為明顯，且該療法安全，值得臨床推廣使用。但本研究病例數(shù)有限，研究結(jié)論有待大樣本、多中心臨床研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。