戴詩云 吉青青 袁紅斌 何星穎

1983年，Liverpool和Alexander意外發(fā)現(xiàn)頸交感神經(jīng)干離斷可以治療癌痛，此后多年主要采用手術(shù)離斷頸部星狀神經(jīng)節(jié)(stellate ganglion，SG)治療疼痛，后逐漸采用非手術(shù)經(jīng)皮且可逆的星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(stellate ganglion block，SGB)方法，并在多種疾病的治療中廣泛使用。隨著研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)SGB除具有緩解疼痛的效果外，還可用于心律不齊、支氣管哮喘、胃炎、痛經(jīng)、原發(fā)性高血壓及硬皮病等多等種疾病的治療[1]。

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由各種直接和(或)間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導致急性低氧性呼吸功能不全。臨床上針對ALI的治療措施很多，但至今尚無特效藥物或治療方法。近年研究[2]結(jié)果表明，SGB具有肺保護作用。本文對SGB減輕ALI或ARDS的研究進展進行綜述。

1 SG的解剖和阻滯方法

1.1 解剖 SG即頸胸神經(jīng)節(jié)，由頸下神經(jīng)節(jié)和第1胸神經(jīng)節(jié)融合而成。SG長約2.5 cm，寬約1.0 cm，厚約0.5 cm[3]。其位于斜角肌內(nèi)側(cè),頸長肌、食道和氣管外，鎖骨下動脈的上方，頸7橫突前方和椎動脈起始部后方[4]。由于SG毗鄰肺尖、迷走神經(jīng)、臂叢、椎動脈、頸動脈鞘和椎動脈，實施SGB可能會發(fā)生臂叢阻滯、氣胸和椎動脈損傷等并發(fā)癥。

1.2 阻滯方法 早期采用手術(shù)暴露法找到頸上神經(jīng)節(jié)并離斷頸交感神經(jīng)干(transection of the cervical sympathetic trunk，TCST)，以達到SGB效果。但由于TCST創(chuàng)傷較大，操作復雜且持續(xù)性的SGB會影響患者健康,故其逐漸被微創(chuàng)法SGB取代。微創(chuàng)法SGB即經(jīng)皮膚將局部麻醉藥注入SG周圍，暫時或永久地阻斷SG內(nèi)交感神經(jīng)的傳遞[5]。為進一步提高SGB成功率及減少并發(fā)癥發(fā)生，目前多超聲引導下行SGB。

2 ALI的病理生理和發(fā)病機制

ALI和ARDS的病理學基本特征是彌漫性肺泡損傷，由肺泡上皮屏障及血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)展而來，最終導致肺水腫[6]。此外，炎癥反應(yīng)失調(diào)、白細胞和血小板的過度聚集和激活，以及凝血途徑的失控性激活也參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展[7]。ARDS分為3個階段：滲出期、增生期和纖維化期。早期即滲出期，是影響ALI進展及預后的最重要時期，當前絕大部分ALI的治療主要針對滲出期。ARDS早期的特征為肺泡毛細血管屏障完整性喪失導致肺泡腔內(nèi)透明膜形成，肺順應(yīng)性降低，氣體交換功能受限。中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)向肺部遷移活化產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α,過氧化物和蛋白酶。肺泡巨噬細胞(alveolar macrophages，AM)、肺泡上皮細胞和成纖維細胞也可產(chǎn)生多種細胞因子，加劇肺部炎癥反應(yīng)。募集的PMN和AM會釋放大量氧化物質(zhì)，進一步加重肺部組織損傷。此外，ARDS早期會發(fā)生凝血和纖溶功能紊亂，引起廣泛的血栓形成和纖維蛋白大量沉積[8]，導致微循環(huán)障礙(圖1)。

圖1 ALI和ARDS的發(fā)病機制示意圖

3 SGB的肺保護作用

隨著對SGB的深入研究，其在肺保護方面的作用日益顯現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸交感神經(jīng)阻滯可通過抑制促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α調(diào)節(jié)嚴重創(chuàng)傷患者早期全身炎癥反應(yīng)[1]；降低肺部毛細血管通透性，減輕肺水腫，改善重癥胰腺炎合并ALI患者的氧合功能及預后[9]；調(diào)節(jié)免疫功能，減輕氧化應(yīng)激，減少食管癌根治術(shù)后患者的肺部感染和早期肺功能障礙發(fā)生[10]，以及改善老年患者單肺通氣期間氧合[11]。另一方面，全身麻醉聯(lián)合SGB有利于開胸手術(shù)圍手術(shù)期血管舒縮細胞因子，如降鈣素基因相關(guān)肽及NO的調(diào)節(jié)[12]，從而降低低氧血癥發(fā)生率。此外，癲癇發(fā)作后可能引起神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)[13-14]。一項針對686例死于顱腦損傷或自發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的患者資料的回顧性分析結(jié)果顯示，肺水腫患病率約為75%[15]；考慮其原因可能為顱內(nèi)壓升高時交感神經(jīng)放電對肺有直接損害作用[16]，同時兒茶酚胺增多會使全身及肺血管收縮。因此，可逆性的SGB可通過抑制交感神經(jīng)放電來預防肺水腫。目前與SGB肺保護作用相關(guān)的臨床研究相對較少，未來還需進一步探索。

與臨床研究相比，關(guān)于SGB肺保護作用的實驗動物研究更為多見。研究[2]發(fā)現(xiàn)，SGB可通過抑制炎癥反應(yīng)減輕膿毒血癥大鼠的肺損傷；降低TNF-α水平，調(diào)節(jié)凝血與纖溶功能，減少膿毒血癥大鼠肺血管內(nèi)皮損傷[17]；降低肺動脈高壓兔的平均動脈壓，這與SGB升高降鈣素基因相關(guān)肽水平及降低NO水平有關(guān)；調(diào)節(jié)鹽酸吸入致ALI兔的自主神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，降低促炎因子水平，改善肺順應(yīng)性與氧合功能[18]。此外，SGB還具有拮抗氧化應(yīng)激、抑制細胞自噬及調(diào)節(jié)免疫功能等作用。另有研究[19-20]結(jié)果表明，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后兒茶酚胺類物質(zhì)釋放引起暴發(fā)性動脈高壓伴肺水腫，α-腎上腺素能阻滯劑(酚妥拉明)、頸7水平的脊髓橫斷及右側(cè)TCST可預防NPE發(fā)生。

4 SGB肺保護作用的潛在機制

4.1 SGB減少促炎因子釋放和炎癥細胞生成 ALI和ARDS本質(zhì)上是由直接或間接肺損傷誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)引起[21]。炎癥介質(zhì)的大量釋放進一步激活PMN和巨噬細胞，后者隨之釋放更多的促炎因子，形成炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)，造成組織損傷。臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，SGB可降低急性胰腺炎患者早期的IL-1β、IL-6和TNF-α水平，減輕肺水腫，改善肺氧合狀況。動物實驗結(jié)果顯示，SGB可顯著降低促炎因子和高遷移率族蛋白1水平，增加抗炎癥因子IL-10的生成[2,18]，其作用機制可能是SGB抑制了轉(zhuǎn)錄因子NF-κB生成。交感神經(jīng)活性降低后，兒茶酚胺類物質(zhì)與免疫細胞的腎上腺素能受體結(jié)合減少，抑制免疫細胞激活，使促炎因子釋放減少，炎癥減輕[22]。此外，SGB可通過阻滯交感神經(jīng)系統(tǒng)從而使迷走神經(jīng)相對興奮，通過“乙酰膽堿抗炎通路”抑制炎癥因子的釋放[23]。

PMN是機體抵御微生物的第一道防線，但是PMN過度激活和募集會導致組織損傷，炎癥效應(yīng)增強，最終損害肺功能[24]。有研究[25]結(jié)果顯示，肺泡灌洗液中PMN較多的ARDS患者病情較重且預后較差。離體實驗結(jié)果顯示，PMN過度募集會損傷內(nèi)皮細胞的完整性，進而損害肺泡毛細血管屏障[26]。SGB可減少ALI大鼠和兔支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)量，減少肺組織炎癥細胞浸潤[2，18]。促炎細胞因子IL-8是主要的PMN趨化因子，促進PMN的活化、募集并減少其凋亡。過量的IL-8會導致PMN擴增，造成機體損傷。研究[22]發(fā)現(xiàn)，SGB可降低血清IL-8水平，對于預防PMN大量浸潤肺部加重肺損傷有一定效果。

目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，AM也是ALI和ARDS發(fā)生、發(fā)展的重要因素。AM有M1和M2兩種分型。M2型巨噬細胞是常駐型AM，主要參與免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。當機體出現(xiàn)類似ALI或ARDS的刺激時，常駐型AM立刻轉(zhuǎn)為M1型[27]。同時，外周血單核細胞也被招募至肺泡腔中，進而分化成M1型AM[28]。M1型AM可釋放多種有害介質(zhì)和促炎因子(如IL-6、IL-8和IL-18)。這些炎癥因子可影響PMN的遷移和累積，增強炎癥反應(yīng)，造成組織損傷[29]。據(jù)報道，抑制交感神經(jīng)過度刺激會下調(diào)M1型巨噬細胞的表達，減輕炎癥反應(yīng)[30]。SGB能夠減少M1型巨噬細胞的生成，降低單核細胞趨化蛋白-1和TNF-α水平，這可能與其抑制NF-κB信號通路有關(guān)[31]。

4.2 SGB抗氧化應(yīng)激 在ALI和ARDS的進展中，生產(chǎn)過剩的氧化劑修飾細胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA和碳水化合物，導致其結(jié)構(gòu)異常，肺泡毛細血管屏障受損，肺水腫形成[32]。氧自由基不僅參與肺動脈高壓的進展，還能影響交感神經(jīng)活動。Campese等[33]研究結(jié)果顯示，血管緊張素Ⅱ?qū)桓猩窠?jīng)系統(tǒng)的作用是通過增強氧化應(yīng)激來介導的。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是生物體內(nèi)抗氧化酶系的重要組成部分，可治療由自由基產(chǎn)生的炎癥性疾病。丙二醛是脂質(zhì)過氧化指標，反映機體的氧化程度。研究[34]發(fā)現(xiàn)，SGB可增加肺動脈高壓患者SOD活性，減少自由基損傷，從而達到肺保護的目的。SGB治療也可顯著降低ALI大鼠和兔肺組織中丙二醛水平，增加血清SOD活性[2，35]。此外，SGB可調(diào)節(jié)下丘腦激素分泌，抑制垂體-腎上腺軸引發(fā)的急性應(yīng)激反應(yīng)[36]，從而減少應(yīng)激對機體的損害。

4.3 SGB調(diào)節(jié)細胞凋亡和自噬 細胞凋亡即細胞程序性死亡，對細胞的選擇性消除至關(guān)重要。在ARDS發(fā)生過程中，活性氧、NO、內(nèi)毒素和激素刺激會激活凋亡信號通路，誘發(fā)半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，促進細胞凋亡，進而損傷肺泡上皮和血管內(nèi)皮[37]。有研究[38]結(jié)果顯示，抑制細胞凋亡對肺上皮細胞具有保護作用，提高ALI大鼠存活率，這可能與NF-κB和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)通路調(diào)控有關(guān)。SGB可上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2表達，并抑制促凋亡蛋白Bax表達，進而發(fā)揮組織保護作用，這可能與其抑制丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和交感-腎上腺髓系的活性有關(guān)[36，39]。

正常情況下，細胞自噬參與維護細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。過度激活或抑制自噬均可能造成細胞死亡及組織損傷。SGB可降低肺組織細胞自噬標志物微管相關(guān)蛋白輕鏈3及Beclin-1蛋白表達，這可能與SGB抑制炎癥反應(yīng)進而減少細胞自噬激活有關(guān)[40]。上述研究結(jié)果表明，SGB的肺保護作用可通過抑制細胞自噬來實現(xiàn)。

4.4 SGB調(diào)節(jié)凝血功能 正常情況下，機體的凝血與抗凝系統(tǒng)處在動態(tài)平衡中。在膿毒血癥致ALI或ARDS中，機體大量內(nèi)毒素釋放，PMN大量激活伴內(nèi)皮細胞黏附，炎癥因子大量釋放，凝血與抗凝系統(tǒng)失衡，導致微血管血栓形成，嚴重的會進展為彌散性血管內(nèi)凝血[41]。研究[17]發(fā)現(xiàn)，SGB可增高膿毒血癥大鼠纖維蛋白原和抗凝血酶Ⅲ水平，改善大鼠凝血和纖溶功能，進而抑制ALI進一步加重。TNF-α和IL-6等炎癥因子可導致血管內(nèi)皮細胞損傷，進而增加組織因子和血小板活化因子釋放，激活外源性凝血途徑，最終導致凝血功能障礙[42]。SGB不僅可通過抑制炎癥細胞聚集來減少促炎因子釋放，還能通過離斷交感神經(jīng)間接興奮迷走神經(jīng)，乙酰膽堿作用于巨噬細胞和內(nèi)皮細胞，抑制促炎介質(zhì)釋放，改善機體凝血和纖溶紊亂，最終發(fā)揮減輕ALI的效應(yīng)[43]。

4.5 SGB調(diào)節(jié)血管舒縮活動 機體長期缺血、缺氧時，血管內(nèi)皮細胞受損引發(fā)血管舒縮因子分泌失衡，肺血管收縮，肺動脈壓升高。組成SG的部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配肺血管平滑肌和內(nèi)皮細胞，調(diào)節(jié)肺血管舒縮活動[44]。SGB通過抑制交感神經(jīng)血管收縮纖維的傳遞使肺血管擴張，肺動脈壓下降，肺血流量增加[45]。NO是血管舒張因子，血管腔內(nèi)的NO不僅可有效抑制血小板聚集[46]，還可通過抑制白細胞黏附至血管壁而發(fā)揮抗炎效應(yīng)[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn)，SGB可增高兔血漿中NO水平，這可能與SGB后交感神經(jīng)節(jié)后纖維分泌一氧化氮合酶有關(guān)。SGB還可通過滅活精氨酸酶，提高NO生物利用度來抑制肺血管重構(gòu)，改善肺血流和氧合功能[34]。有研究[49]結(jié)果顯示，SGB后缺氧性肺動脈高壓家兔的肺動脈壓降低，伴血管舒張因子降鈣素基因相關(guān)肽和NO水平增高，血管收縮因子內(nèi)皮素-1水平降低，提示SGB可通過調(diào)節(jié)血管舒縮活動來發(fā)揮肺保護作用。

4.6 SGB調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 交感神經(jīng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)十分復雜。研究[50]發(fā)現(xiàn)，SGB可顯著降低正常人體內(nèi)去甲腎上腺素和兒茶酚胺水平。SGB調(diào)節(jié)機體節(jié)后交感神經(jīng)纖維，降低轉(zhuǎn)錄因子活性，進而降低全身或局部體液免疫介質(zhì)水平，這可能是SGB能夠緩解相關(guān)疾病癥狀的原因。SGB能夠減少創(chuàng)傷早期促炎因子的分泌，表明SGB可調(diào)節(jié)過度激活的細胞因子。創(chuàng)傷導致機體HPA軸過度興奮，促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素生成和釋放增加,而SGB可抑制上述變化。

SGB還能影響細胞免疫反應(yīng)，改變白細胞亞群分布。SGB能夠降低人外周血中自然殺傷細胞活性，增高B細胞、T細胞的分布比例及CD4+/CD8+比值[51]，降低成人特異性皮炎患者血清IgE和嗜酸性粒細胞水平[52]，緩解肺結(jié)核和肺癌患者的免疫抑制[53]，以及提高免疫力低下的患者血中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平[54]。雖然SGB能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能，但其具體作用機制仍不明確，還需要進一步研究闡明。

4.7 SGB調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng) 正常狀態(tài)下，機體的交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，共同維護機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在機體發(fā)生嚴重的感染、創(chuàng)傷及休克時，交感神經(jīng)過度激活，自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，發(fā)生“嚴重交感神經(jīng)放電”和“兒茶酚胺風暴”，促使全身外周血管和肺靜脈收縮，肺泡壁受損，導致肺水腫[55]。SGB可減少兒茶酚胺釋放，降低壓力感受器的敏感性，改善心肺循環(huán)，最終減輕NPE[56]。此外，SGB還能夠調(diào)控交感神經(jīng)，進而抑制肺動脈高壓的進展[34]；調(diào)節(jié)自主神經(jīng)紊亂，從而改善ALI兔的肺功能[18]。

5 總 結(jié)

綜上所述，SGB可影響神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、循環(huán)、消化、呼吸等多個系統(tǒng)。本文綜述了SGB減輕ALI的研究進展并闡述了其可能機制，這對于拓展SGB的臨床應(yīng)用具有重要意義。未來需要更多的研究深入探索實施SGB的最佳時間點、頻率、藥物濃度及劑量。