李練 方臻飛

近十年來(lái)，隨著經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的逐步成熟，主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的治療方式發(fā)生了根本性的變化。TAVR最初是用于外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）高風(fēng)險(xiǎn)的重度AS患者，PARTNER 3研究［1］中證實(shí)了在重度AS患者中TAVR的安全性及有效性優(yōu)于SAVR，TAVR的適應(yīng)證從外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者擴(kuò)大至低風(fēng)險(xiǎn)患者。術(shù)中多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致患者急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風(fēng)險(xiǎn)增加，使患者血液透析及死亡率增高［2-3］，但腎功能不全（包括尿毒癥）并非AS患者手術(shù)禁忌證［4］。近年來(lái)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生已顯著減少，但復(fù)雜的心腎相互作用仍影響患者預(yù)后。有研究表明，TAVR或可終止心腎綜合征（cardiorenal syndrom，CRS）的惡性循環(huán)［5］。本文主要介紹了TAVR圍術(shù)期與腎功能惡化相關(guān)的危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制、預(yù)測(cè)腎功能不全的生物標(biāo)記物、預(yù)防措施及治療策略。

1 TAVR 圍術(shù)期腎功能不全的流行病學(xué)

TAVR術(shù)后導(dǎo)致AKI的發(fā)生率為24.1%［6］。根據(jù)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊(cè)研究中心的數(shù)據(jù)顯示，TAVR圍術(shù)期合并腎功能不全與不良事件高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但2019年住院透析率較早年相比下降（1.97%比0.40%）［7］。與無(wú)腎功能不全的患者相比，合并腎功能不全的患者術(shù)后出血、卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率高［6］。

2 TAVR 圍術(shù)期腎功能惡化常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素

2. 1 術(shù)前危險(xiǎn)因素

TAVR術(shù)前與AKI相關(guān)的因素包括慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）、高血壓病、糖尿病、較高的胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)或Euro SCORE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、外周動(dòng)脈疾病、慢性阻塞性肺病、血液透析時(shí)間及年齡等［8-9］。Adachi等［10］研究中發(fā)現(xiàn)男性在行TAVR后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)較女性更高。而B(niǎo)andyopadhyay等［11］研究得到了相反的結(jié)論。Weisbord等［12］研究中顯示在CKD的老年TAVR患者中術(shù)前CT血管造影（computed tomographic angiography，CTA）導(dǎo)致AKI的發(fā)病率為4%～41%。

2. 2 術(shù)中危險(xiǎn)因素

經(jīng)股動(dòng)脈路徑是TAVR最常用的路徑，經(jīng)心尖、左鎖骨下使用較少，經(jīng)非股動(dòng)脈路徑時(shí)AKI的發(fā)生率似乎增加。一項(xiàng)觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)心尖相比，經(jīng)股動(dòng)脈路徑AKI發(fā)生率較低（OR0.76，95%CI0.67～0.86）［13］，可能與經(jīng)心尖路徑需要全身麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷觸發(fā)炎癥反應(yīng)相關(guān)。但一項(xiàng)涉及10 572例的Meta分析顯示，全身麻醉與局部麻醉AKI的發(fā)生率分別為4.7%、6.5%，對(duì)患者術(shù)后腎功能的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。Miura等［2］回顧性分析顯示，圍術(shù)期AKI的發(fā)生與對(duì)比劑使用量相關(guān)，此外，它與對(duì)比劑體積乘以血清肌酐（serum creatinine，SCr）/體重值相關(guān)，該值預(yù)測(cè)AKI的界值為2.99。術(shù)中紅細(xì)胞輸注是術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素［3］。動(dòng)脈粥樣硬化栓子是TAVR術(shù)中導(dǎo)致AKI的另一個(gè)潛在來(lái)源。在插管過(guò)程中，膽固醇栓塞可導(dǎo)致腎損傷，但栓塞導(dǎo)致的腎功能損傷的發(fā)生率尚不明確。就瓣膜而言SAPIEN S3與Evolut R相比，AKI發(fā)生率較高，術(shù)后AKI發(fā)生率分別為4.1%、2.0%［OR2.34 （1.26～4.34），I2=0］［15］。

2. 3 術(shù)后危險(xiǎn)因素

TAVR術(shù)后紅細(xì)胞輸注、血管升壓藥物及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的使用等均與AKI獨(dú)立相關(guān)［3，8］。傳導(dǎo)阻滯是TAVR術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，術(shù)后永久起搏器植入率高達(dá)20%，AKI在植入永久起搏器的患者中更為常見(jiàn)［16］。

3 TAVR 圍術(shù)期腎功能不全的病理生理及發(fā)病機(jī)制

重度AS致心輸出量減少且TAV R 術(shù)中低血壓導(dǎo)致腎灌注不足，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensinaldosterone system，RASS）并使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，進(jìn)而導(dǎo)致液體潴留。神經(jīng)體液軸的激活使近端小管對(duì)鈉和水的重吸收增加，維持有效的血容量，但導(dǎo)致少尿和腎充血以致腎功能惡化。TAVR術(shù)前及術(shù)中使用的高滲對(duì)比劑比低滲或等滲對(duì)比劑導(dǎo)致腎損傷風(fēng)險(xiǎn)更高，但“低滲對(duì)比劑”（400～800 mOsmol/kg H2O）的滲透性仍顯著高于血漿的滲透性（290 mOsmol/kg H2O），更重要的是，低滲透性通常伴隨著高黏滯度（平均兩倍），這是導(dǎo)致AKI發(fā)生的一個(gè)重要病理生理因素［17］。黏滯度上升延長(zhǎng)了腎小管細(xì)胞與對(duì)比劑的接觸時(shí)間，增加了其毒性作用（氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管收縮和腎小管細(xì)胞死亡），血管收縮的同時(shí)，隨之而來(lái)的髓質(zhì)灌注不足進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能損傷。

4 TAVR 術(shù)后腎功能不全的分期及診斷標(biāo)準(zhǔn)

TAVR術(shù)后腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)瓣膜研究學(xué)術(shù)聯(lián)盟共識(shí)-3（Valve Academic Research Consortium-3，VARC-3）對(duì)術(shù)后腎功能不全的定義［18］。1期AKI至少達(dá)到以下1條標(biāo)準(zhǔn)：（1）SCr 7 d內(nèi)較基線值升高≥150%～200%（≥1.5～2.0倍）；（2）SCr 48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl（≥26.4 mmol/L）。2期AKI滿足以下條件：SCr 7 d內(nèi)較基線值升高＞200%～300%（＞2.0～3.0倍）。3期AKI至少達(dá)到以下1條標(biāo)準(zhǔn)：（1）SCr 7 d內(nèi)較基線值升高＞300%（＞3.0倍）；（2）SCr≥4.0 mg/dl（≥354 mmol/L）并且急性上升≥0.5 mg/dl（≥44 mmol/L）。4期AKI要求臨時(shí)或永久的腎替代治療。

5 預(yù)測(cè)腎功能損傷的生物標(biāo)記物

目前AKI的診斷依據(jù)SCr及尿量的變化［18］，但可能會(huì)因此延遲治療24～48 h。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL）是在AKI的背景下由腎產(chǎn)生的上調(diào)最多的蛋白質(zhì)，已被研究過(guò)對(duì)急、慢性心力衰竭有診斷和預(yù)后價(jià)值。一項(xiàng)涉及約2 000例患者的Meta分析主要是在CRS早期通過(guò)測(cè)定血尿NGAL作為透析和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其水平升高對(duì)AKI具有預(yù)測(cè)價(jià)值［19］。一項(xiàng)前瞻性研究顯示TAVR術(shù)后24 h的β-2微球蛋白及胱抑素C水平不僅與AKI的發(fā)生顯著相關(guān)，還可預(yù)測(cè)慢性腎病的進(jìn)展［20］。此外，肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、金屬蛋白酶組織抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子蛋白7、白介素-18、腎損傷標(biāo)記-1對(duì)腎功能不全均有早期預(yù)測(cè)作用［21］，上述血清學(xué)指標(biāo)可早期預(yù)測(cè)腎功能變化，指導(dǎo)臨床醫(yī)師在疾病早期制定治療策略。

6 TAVR 圍術(shù)期腎功能損傷的預(yù)防

6. 1 水化利尿

通過(guò)觀察數(shù)據(jù)和一項(xiàng)小型單中心隨機(jī)試驗(yàn)表明，使用腎保護(hù)裝置Renal Guard系統(tǒng)（Renal Guard Solutions Inc，Milford，MA，USA）可精細(xì)匹配等滲的生理鹽水及呋塞米注射劑的用量達(dá)到“腎沖洗作用”實(shí)現(xiàn)強(qiáng)制利尿，該系統(tǒng)在歐洲廣泛使用，它包括一根導(dǎo)尿管、尿袋與系統(tǒng)連接，后者通過(guò)靜脈將等滲鹽水注入患者，同時(shí)使用呋塞米注射劑并持續(xù)監(jiān)測(cè)尿量（300 ml/h）持續(xù)6 h［22］，研究表明，使用該系統(tǒng)可以降低AKI事件的發(fā)生率。在一項(xiàng)前瞻性研究中，結(jié)果顯示腎保護(hù)裝置組AKI發(fā)生率低于對(duì)照組［3（5.4%）比14（25.0%），P=0.014］，但無(wú)法完全預(yù)防AKI的發(fā)生［23］。對(duì)于促進(jìn)TAVR術(shù)前CTA所用對(duì)比劑排泄水化方案目前推薦使用對(duì)比劑前1 h及使用后3～12 h靜脈用500 ml液體或根據(jù)體重［1～3 ml/（kg . h）］調(diào)整輸液量，該方案已被證明可以降低AKI的風(fēng)險(xiǎn)，不便于術(shù)后靜脈輸液的門診患者可用口服水化，但暫無(wú)足夠研究證實(shí)其有效性［24］。TAVR術(shù)中從主動(dòng)脈根部注射對(duì)比劑，未經(jīng)“血液稀釋的對(duì)比劑”直接到達(dá)腎動(dòng)脈，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜45 ml/（min . 1.73 m2）的患者動(dòng)脈使用對(duì)比劑前需要使用等滲液體行預(yù)防性水化治療，理想的水化時(shí)機(jī)、容量和速率未有定論。對(duì)于eGFR＜60 ml/（min . 1.73 m2）的患者接受心臟介入手術(shù)時(shí)對(duì)照組以1.5 ml/（kg . h）的速度進(jìn)行水化，試驗(yàn)組根據(jù)左心室舒張期壓力指導(dǎo)補(bǔ)液量，左心室舒張末期壓力＜13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、13～18 mmHg、＞18 mmHg者分別以5 ml/（kg . h）、3 ml/（kg . h）、1.5 ml/（kg . h）泵入生理鹽水，兩組術(shù)中均持續(xù)泵入且術(shù)后持續(xù)4 h。結(jié)果顯示左心室舒張末期壓力指導(dǎo)組的AKI發(fā)生率為6.7%（12/178），低于對(duì)照組16.3%（28/172），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［25］。Semler等［26］研究顯示，持續(xù)腎功能不全的患者使用平衡晶體溶液水化后的全因死亡率低于生理鹽水水化組（10.3%比11.1%）。確保患者血液充盈，腎接受適當(dāng)?shù)墓嘧⑹穷A(yù)防策略的一部分，但通過(guò)單一的干預(yù)措施不能預(yù)防AKI所有的潛在危險(xiǎn)因素［22］。

6. 2 減少對(duì)比劑的使用

TAVR患者用于術(shù)前CTA成像的對(duì)比劑量為120～140 ml。Spagnolo等［27］研究發(fā)現(xiàn)身體質(zhì)量指數(shù)＜22 kg/m2、22～29 kg/m2的患者分別注射40 ml、55 ml的對(duì)比劑用于64層CTA可獲得清晰的影像。由于對(duì)比劑可能產(chǎn)生的有害影響，應(yīng)該避免過(guò)量的對(duì)比劑［2］。對(duì)AS進(jìn)行良好的術(shù)前超聲檢查、造影評(píng)估或者使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有助于減少對(duì)比劑的用量。2020年美國(guó)放射學(xué)會(huì)聯(lián)合美國(guó)腎病基金會(huì)共識(shí)指出，高滲對(duì)比劑相對(duì)等滲及低滲對(duì)比劑的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)高，低滲和等滲對(duì)比劑在對(duì)比劑腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上無(wú)差異；并指出動(dòng)脈注射對(duì)比劑比靜脈注射對(duì)比劑腎損傷的發(fā)生率進(jìn)一步增高［24］。根據(jù)以上研究及對(duì)比劑造成AKI的病理生理機(jī)制，對(duì)于腎功能不全的患者盡量減少對(duì)比劑的劑量及對(duì)比劑與腎小管細(xì)胞接觸時(shí)間、并且選擇對(duì)比劑時(shí)必須兼顧滲透性及黏滯度［17］，可能有助于避免對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎衰竭。

6. 3 其他

小樣本中已經(jīng)嘗試了在TAVR術(shù)中使用防止栓塞的腦血管保護(hù)裝置，這些裝置在預(yù)防腎血管栓塞方面的適用性值得進(jìn)一步研究［28］。減少術(shù)中快速起搏的時(shí)間可以減少腎低灌注時(shí)間而預(yù)防腎功能惡化［29］。在配對(duì)多項(xiàng)共病的因素后，相對(duì)經(jīng)股動(dòng)脈路徑而言，經(jīng)心尖路徑AKI的發(fā)生率高，建議采用經(jīng)股動(dòng)脈路徑［13］。

以上這些研究不僅僅關(guān)注“沖洗腎”，還表明了監(jiān)測(cè)血容量狀態(tài)和優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，避免不必要的潛在腎毒性藥物的必要性，密切監(jiān)測(cè)SCr、尿量并選擇合適的水化液體類型及路徑，結(jié)合早期腎病護(hù)理等措施可改善患者的預(yù)后。

7 TAVR 術(shù)后出現(xiàn)腎功能惡化的治療

當(dāng)患者出現(xiàn)少尿［尿量＜0.5 ml/（kg . h）］時(shí)，首先監(jiān)測(cè)SCr并使用強(qiáng)心、擴(kuò)張血管的藥物改善患者腎灌注及全身血流動(dòng)力學(xué)；尿量仍少時(shí)可使用利尿劑；避免使用腎毒性藥物；靜脈注射碳酸氫鈉和口服乙酰半胱氨酸被廣泛應(yīng)用于預(yù)防血管造影后的AKI和相關(guān)不良事件，但目前無(wú)明確的療效證據(jù)［30］。若上述治療均未成功，可考慮使用血液透析治療。Schiffl等［31］研究顯示，早期的血液透析，可改善術(shù)后AKI患者的結(jié)局。

8 TAVR 圍術(shù)期腎功能不全患者的預(yù)后

在一項(xiàng)回顧性研究中，91%的患者基線時(shí)CKD分期≥2期，TAVR術(shù)后，大多數(shù)術(shù)前慢性腎功能不全的患者CKD分期改善或不變［5］。AKI為30 d及1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TAVR術(shù)后AKI患者的1年死亡率在10%～70%，而無(wú)AKI的患者為3%～40%［32］。與eGFR保持穩(wěn)定的患者相比，在TAVR后出現(xiàn)eGFR惡化的CKD患者死亡率更高［33］。Bhise等［34］研究結(jié)果表明，終末期腎病患者在TAVR術(shù)后的死亡率（13.21%）和并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。在一項(xiàng)研究中，嚴(yán)重AS合并術(shù)后AKI的患者5年生存率為42%，而無(wú)腎功能不全的患者5年生存率為67%［35］。

9 結(jié)論與展望

AKI是TAVR圍術(shù)期的常見(jiàn)并發(fā)癥及合并癥，腎功能惡化將導(dǎo)致患者的生存率及生活質(zhì)量下降，暫無(wú)可完全避免該事件發(fā)生的手段。目前，重要的是要確定哪些患者在TAVR治療后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)高，及時(shí)的水化仍是預(yù)防、治療的主要方法。同時(shí)充分利用TAVR改善血流動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者密切監(jiān)測(cè)水化狀態(tài)和充分提高對(duì)比劑排泄速度。TAVR后防止栓塞的腦血管保護(hù)裝置在預(yù)防腎血管栓塞方面值得進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突