她，36 歲，先后罹患12 種不同類型的腫瘤。其中至少5 種是惡性的。近日，西班牙國家腫瘤研究中心（CNIO）團隊發(fā)表研究文章，稱這一病例“絕無僅有”，或為癌癥臨床研究、診斷和免疫治療，提供新思路。

她，36 歲，先后罹患12 種不同類型的腫瘤，其中至少5種是惡性的。

近日，西班牙國家腫瘤研究中心（CNIO）團隊發(fā)表研究文章，稱這一病例“絕無僅有”，或為癌癥臨床研究、診斷和免疫治療，提供新思路。

1/80 億的基因突變

為便于描述、保護隱私，暫且稱這位女士為A。

2 歲那年，A 女士被診斷出左側耳道胚胎性橫紋肌肉瘤Ⅲ期，做了放化療。這是一種較常見的兒童惡性腫瘤。此后，每隔幾年，她就會被診斷一種新的腫瘤，病灶分布在身體不同部位。

她先后被診斷出的良性腫瘤包括股骨、肱骨軟骨瘤，左側腮腺的多形性腺瘤，左側乳腺低級別梭形細胞肉瘤、乳腺脂肪瘤，毛母細胞瘤和多結節(jié)性甲狀腺腫。其間，還穿插著惡性腫瘤的診斷和治療，包括Ⅰb 期宮頸透明細胞癌、結腸黏膜內腺癌、直腸腺癌以及惡性度較高的發(fā)育不良痣、管狀腺瘤等。

A 女士及家人認為，這應該和遺傳有關。A 女士的姐姐在17 歲那年，被確診1 型糖尿病，婚后經歷了3 次早期流產。其母系家族中的女性似乎都很難有孩子，她的一個阿姨連續(xù)4 次不明原因流產，外婆懷孕7 次，其中2 次自然流產，1 次死產。

在其父系、母系家族中，癌癥也不少見。她有一個叔叔，55歲時被確診結直腸癌，她的母親在45 歲時被確診左乳浸潤性導管癌Ⅲ期。

2017 年前后，CNIO 研究團隊采集了他們的血液樣本。最初，團隊采用多細胞測序，未能找到遺傳性腫瘤等相關基因。研究團隊認為，可能是方法不對。對于多細胞生物來說，細胞與細胞之間存在差異，但基于多細胞的測序只能算出“平均分”，很容易錯過細胞的異質性問題。于是，團隊轉用“單細胞測序”。他們從A 女士及其親屬的血液樣本中，分別提取上萬個外周血單個核細胞，分析、讀取每個細胞的完整基因組。他們發(fā)現(xiàn)，A 女士的父母沒有親緣關系，卻都有MAD1L1 等位基因突變，這導致A 女士出現(xiàn)MAD1L1 純合突變。

MAD1L1 在細胞有絲分裂、增殖過程中發(fā)揮著重要作用。相關突變會導致細胞染色體數(shù)量異常，并造成細胞過度復制。

針對A 女士的單細胞測序顯示，其不同類型的血細胞均具有異常數(shù)量的染色體，占比達30%- 40%，檢出率遠高于其父母（父親為0.7%，母親為1.5%）。不同細胞的染色體數(shù)量不一，有的是過多、有的則過少。醫(yī)學上稱這類染色體異常為“馬賽克雜色非整倍性（MVA）綜合征”，此前臨床研究已證實3 個基因突變與之有關。MVA患者會出現(xiàn)發(fā)育遲緩、小頭畸形、智力障礙和其他先天性缺陷，更易患癌癥、預后也較差。

幾項動物模型顯示，攜帶該突變的實驗鼠根本沒法活著出生?！拔覀儫o法解釋，她在胚胎階段是如何發(fā)育，又是怎樣順利降生的。”CNIO 細胞和癌癥研究小組負責人馬科斯·馬蘭德斯介紹，病史調查顯示，A女士是足月順產，出生時體重、身長低于平均值，新生兒評分為9 分（滿分10 分）。她有小頭畸形，但沒有精神發(fā)育遲滯、免疫缺陷等證據(jù)。

CNIO 家族性癌癥臨床部門的負責人米格爾·烏里奧斯特表示，A 女士是迄今有文獻報告的首例MAD1L1 純合突變者?！澳壳?，我們給她的診斷是MVA。但從生物學看，她可能創(chuàng)造了一種新的疾病定義。MAD1L1 純合突變更具侵襲性，致細胞畸變率更高，患者對多種腫瘤都極端易感。”

英國《每日郵報》形容，這是1/80 億的基因突變。

全球已知癌癥風險最高的人

研究團隊疑惑且好奇的另一點是，2014 年至今，A 女士再未新發(fā)腫瘤。此前確診的惡性腫瘤均達到臨床治愈水平。

“基因突變或是一把雙刃劍，一方面導致其易患癌，另一方面又賦予她一種能夠戰(zhàn)勝癌細胞的能力?！薄睹咳锗]報》報道。

CNIO 生物化學家卡羅琳娜·維拉羅亞解釋，A 女士的免疫反應似乎因基因突變而變強?！癕AD1L1 純合突變刺激免疫系統(tǒng)，誘導細胞自主反應。其血漿中特定細胞因子和炎癥水平都較高”。

研究觀察到活化的γδ T細胞，這是T 細胞亞群之一，已在體內外多種實體瘤細胞中，顯示出強大的腫瘤細胞殺傷力。

“我們有一個猜測，MAD1L1純合突變導致機體不斷產生異常細胞。慢慢地，免疫系統(tǒng)能識別染色體數(shù)目錯誤的細胞，形成慢性防御反應。70%的癌癥伴有染色體異常?；谶@一發(fā)現(xiàn)，我們或能利用與非整倍性的免疫增強，開啟癌癥臨床治療新研究。”馬科斯·馬蘭德斯說。

卡羅琳娜·維拉羅亞表示，單細胞測序在本次研究中也大放異彩?！坝行┘易宄蓡T的MAD1L1 基因突變僅現(xiàn)于單個細胞。因此，單細胞測序或可用于‘癌癥早篩’，即在出現(xiàn)臨床癥狀或常規(guī)檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物之前，就識別出具有腫瘤潛力的細胞。這一技術還可用來研究特定細胞變化及后果”。

馬德里拉巴斯醫(yī)院罕見遺傳病專家賈爾·特諾里奧稱，A女士或是全球已知癌癥風險最高的人，像她一樣的患者應該還有，只是尚未被發(fā)現(xiàn)。