任直親，范 慧，杜 娜

（青島市膠州中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 青島 266300）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是中老年人腎病綜合征中的常見疾病，也是腫瘤相關(guān)性腎病常見病理類型[1]。但是對(duì)于原發(fā)性膜性腎病與腫瘤相關(guān)性腎病的鑒別診斷和治療仍存在較多困難。膜性腎病常見于40歲以上中老年患者，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血壓、水腫等，但部分患者也會(huì)出現(xiàn)非腎病范圍內(nèi)的蛋白尿。本文報(bào)道1例磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）陽(yáng)性膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）合并腎癌病例，以期為臨床診治該疾病提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病史資料 患者，男，56歲，因“雙眼瞼水腫20余天”于2022年2月19日入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼水腫，伴乏力，余無特殊，門診以“腎病綜合征”收住院。既往體健。入院查體：BP 141/110 mmHg，中年男性，神志清，雙側(cè)眼瞼未見浮腫，心肺腹檢查陰性，雙下肢輕度水腫。

1.2 輔助檢查 2022年2月16日查血白蛋白27.60 g/L，肌酐56.00 μmol/L，甘油三脂3.35 mmol/L，總膽固醇11.48 mmol/L，高密度脂蛋白2.43 mmol/L，低密度脂蛋6.66 mmol/L。尿液檢驗(yàn)報(bào)告：蛋白3+，RBC 2～4/HP。24 h尿蛋白8552.5 mg。查甲狀腺功能、補(bǔ)體、傳染病九項(xiàng)、免疫球蛋白均未見異常。抗核抗體1∶100陽(yáng)性，抗雙鏈DNA抗體陰性、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性。腫瘤標(biāo)志物示：甲胎蛋白6.46 IU/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶26.98 ng/ml，非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原6.58 ng/ml，余陰性。血PLA2R抗體91.39 RU/ml。心電圖竇性心律電軸右偏95度。泌尿系超聲示右腎高回聲包塊，考慮錯(cuò)構(gòu)瘤可能。胸腹部CT示：雙肺結(jié)節(jié)，右腎占位；下腹部增強(qiáng)CT示右腎占位，考慮腎Ca，見圖1。

圖1 腎臟增強(qiáng)CT及超聲檢查

1.3 治療方法 患者于2022年2月27日在全身麻醉下行腹腔鏡下腎病損切除術(shù)。右腎病理：透明細(xì)胞癌，F(xiàn)uhrman分級(jí)：Ⅱ級(jí)，侵及腎被膜，間質(zhì)見鈣化，腫瘤組織距腎盂較近，腎門血管及輸尿管斷端未見腫瘤組織累及。取手術(shù)切除的腎組織進(jìn)行活檢，PAS染色可見60個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球硬化，病理結(jié)果及染色見圖2。其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，毛細(xì)血管袢開放，基底膜增厚，外觀顯僵硬，可見少量釘突樣結(jié)構(gòu)，上皮下可見嗜復(fù)紅蛋白沉積，未見纖維素樣壞死，未見白金耳樣結(jié)構(gòu)，壁層上皮細(xì)胞無增生，未見新月體形成。免疫熒光可見C3（2+）、IgG（3+）沿毛細(xì)血管袢顆粒狀沉積，IgA（+/-）、IgM（+）、C1q陰性、Lambda（+）、Kappa（+）。加做免疫熒光：IgG1（+），IgG2（2+），IgG3（-），IgG4（3+），PLA2R（+），1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）（-）。電鏡顯示：腎小球基底膜不規(guī)則增厚，足突彌漫融合，上皮下、基底膜內(nèi)多量電子致密物沉積。病理診斷：符合Ⅱ期MN，PLA2R陽(yáng)性符合PLA2R相關(guān)的MN。臨床診斷：Ⅱ期MN；右腎透明細(xì)胞癌。予以纈沙坦降壓、阿托伐他汀調(diào)脂等進(jìn)行治療。于2022年3月9日出院。

圖2 病理結(jié)果及染色

1.4 復(fù)查 患者2022年4月12日來院復(fù)查血白蛋白18.7 g/L，肌酐112 μmol/L，甘油三酯3.87 mmol/L，總膽固醇9.5 mmol/L，低密度脂蛋白4.48 mmol/L。尿常規(guī)：血2+，蛋白質(zhì)3+，管型3.96/μl，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)49.20/μl。24 h尿蛋白10 195.6 mg。給予甲潑尼龍40 mg靜滴治療。出院后給予足量激素口服治療，給予強(qiáng)的松（浙江仙琚制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片），12片/次，1次/d。2022年5月22日復(fù)查血白蛋白27 g/L、肌酐98 μmol/L，24 h尿蛋白6007 mg。2022年6月19日復(fù)查血白蛋白30 g/L、肌酐97 μmol/L，24 h尿蛋白5800 mg。2022年8月15日復(fù)查血白蛋白40.90 g/L、肌酐95 μmol/L，24 h尿蛋白3218 mg?；颊呓?jīng)治療后達(dá)到部分緩解，考慮患者存在惡性腫瘤病史，暫未加用免疫抑制劑。

2 討論

MN根據(jù)病因和發(fā)病機(jī)制可分為特發(fā)性MN（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性MN（secondary membranous nephropathy，SMN）兩種類型。SMN為能找到致病原因的MN，常見發(fā)病因素為自身免疫性疾病、腫瘤、乙肝病毒等。本例患者PLA2陽(yáng)性MN合并腎透明細(xì)胞癌，診斷上需要區(qū)別患者是腎癌引起的SMN還是IMN合并I腎透明細(xì)胞癌。MN是腫瘤相關(guān)性腎病中最常見的類型。2014年，Leeaphorn N等[2]首次對(duì)MN患者的癌癥患病率進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，證實(shí)了MN與癌癥之間的密切聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)MN患者中癌癥的患病率為10%。引起SMN的常見實(shí)體腫瘤包括肺癌、前列腺癌、消化道腫瘤及乳腺癌等[3]。腫瘤相關(guān)性膜性腎?。∕alignancy associated membranous nephropathy，M-MN）可能的潛在發(fā)病機(jī)制如下：①原位免疫復(fù)合物；②循環(huán)免疫復(fù)合物；③內(nèi)皮下形成復(fù)合物在上皮下重組，也可以是腫瘤抗原植入上皮下；④外源性途徑，如腫瘤性病毒感染或免疫功能改變[4]。但是，M-MN具體發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明。

除了PLA2R和THSD7A是近年來用于診斷MN的兩個(gè)主要抗原外，其他的足細(xì)胞靶抗原也不斷被發(fā)現(xiàn)。2014年首次報(bào)道的一部分PLA2R陰性患者中，腎組織THSD7A陽(yáng)性，在腫瘤相關(guān)的MN中陽(yáng)性率為9.19%。THSD7A陽(yáng)性的MN合并惡性腫瘤的概率顯著高于其他類型MN[5]，該病例腎組織THSD7A陰性。在IMN腎臟病理中監(jiān)測(cè)到抗PLA2R抗體主要以IgG4形式存在，抗PLA2R抗體與足細(xì)胞上的PLA2R結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，引起IMN。Beck LH Jr等[6]發(fā)現(xiàn)70%的IMN患者的外周血中可監(jiān)測(cè)到抗PLA2R抗體，而且在IMN患者的足細(xì)胞膜上同時(shí)檢測(cè)出PLA2R抗體，這種情況在SMN患者和正常對(duì)照等人群中未出現(xiàn)。惡性腫瘤相關(guān)MN的腎組織和血液循環(huán)中較少檢測(cè)出PLA2R及抗體，但也有報(bào)道[7，8]，在特發(fā)性和惡性腫瘤相關(guān)MN中腎組織PLA2R的陽(yáng)性率分別為56%和19%～25%，提示腫瘤相關(guān)性膜性腎病中也可以檢測(cè)到PLA2R，因此，單純依賴PLA2R及其抗體不能除外M-MN。

有研究發(fā)現(xiàn)[9]，也可以通過腎小球免疫熒光和腎小球中炎細(xì)胞數(shù)目來鑒別IMN和腫瘤繼發(fā)的SMN。Lefaucheur C等[10]研究中選取240例MN患者，對(duì)其腎臟病理中的具體數(shù)據(jù)分析和整理后，發(fā)現(xiàn)在M-MN患者的腎小球中有較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，認(rèn)為“每個(gè)腎小球超過8個(gè)炎性細(xì)胞”這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷M-MN的特異性為75%，敏感性為92%。此外，IgG亞型是區(qū)分特發(fā)性和繼發(fā)性MN的另一條線索。特發(fā)性MN患者通常為IgG4[9]；而SMN的IgG亞型以IgG1、IgG2為主。有研究發(fā)現(xiàn)[11，12]，腫瘤相關(guān)性MN患者腎小球IgG亞型的沉積主要為IgG1和IgG2。相關(guān)研究顯示[13，14]，外周血抗PLA2R抗體聯(lián)合腎小球IgG4亞型檢測(cè)有助于MN病因的診斷和鑒別，外周血抗PLA2R抗體和腎小球IgG4兩者共陽(yáng)性診斷IMN的特異度可達(dá)到100%。本例患者術(shù)后查外周血PLA2R抗體陽(yáng)性，腎組織PLA2R染色陽(yáng)性，且IgG亞型以IgG4為主，給予該患者腫瘤切除術(shù)后腎病綜合征未見減輕，且呈持續(xù)加重趨勢(shì)，故考慮該病例為IMN的可能性較大，但臨床尚需要繼續(xù)長(zhǎng)期追蹤、觀察，以便做出更準(zhǔn)確的判斷。

在治療方面，腫瘤相關(guān)性腎病的治療首先應(yīng)是針對(duì)原發(fā)病——腫瘤本身的治療。Alsharhan L等[9]認(rèn)為，若患者行腫瘤切除術(shù)后未表現(xiàn)出蛋白尿緩解的跡象，建議按照IMN的進(jìn)行免疫抑制治療。該患者切除病腎后腎病綜合征未見緩解，呈持續(xù)加重趨勢(shì)，考慮該患者可能為IMN合并腎癌。故給予用足量激素治療，患者查血白蛋白較前升高，尿蛋白較前下降，腎功能恢復(fù)正常。因此結(jié)合該患者的治療效果進(jìn)一步證實(shí)該患者可能為IMN合并腎癌。目前，臨床對(duì)于這方面的研究資料比較缺乏，今后仍需進(jìn)一步探索。