胡葉敏 羅浩 楊戈 劉凱

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床常見的急腹癥,大多數(shù)癥狀溫和,但20%～30%患者進(jìn)展為重癥,通常合并單個(gè)或多個(gè)器官功能障礙而需入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU),以心臟、腎臟功能障礙多見,院內(nèi)病死率約為15%［1］。一個(gè)納入6970 例患者的meta 分析［2］顯示,合并感染壞死和器官衰竭的患者死亡率占35.2%,合并無(wú)菌性壞死和器官衰竭的病死率約為19.8%。藥物抗感染和連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是可能并存且對(duì)降低病死率有著重要意義。CRRT 可以有效清除炎癥因子、調(diào)節(jié)體液平衡及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,是治療SAP 患者非常有效的手段［3］?；颊呓邮蹸RRT 治療時(shí),是否需要調(diào)整或者如何調(diào)整抗感染藥物的給藥方案以保證臨床療效和安全則是一大挑戰(zhàn),而這一挑戰(zhàn)正需要更多的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)來(lái)解答,這正是撰寫本文的意義所在。本文主要通過(guò)分析1 例SAP 合并AKI患者應(yīng)用CRRT 治療過(guò)程中美羅培南的給藥調(diào)整經(jīng)驗(yàn),體現(xiàn)臨床藥師在臨床藥物治療中的作用,以期對(duì)臨床藥學(xué)工作提供參考。

1 病例資料

某53 歲男性患者,因“上腹部隱痛3 d,進(jìn)行性加重并腹脹2 d”于2017 年6 月27 日入院。2015 年患者有3 次因“急性胰腺炎”住院史,3 d 前因飲酒后逐漸出現(xiàn)上腹部隱痛不適,2 d 前再次進(jìn)食肥肉及飲紅酒后出現(xiàn)腹痛加重伴腹脹。1 d 前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮“急性胰腺炎”,予以抗感染及對(duì)癥支持治療(具體不詳)后,病情仍呈進(jìn)行性加重伴尿少且呈深黃色、呼吸急促。6月27日轉(zhuǎn)入西南醫(yī)院急診科,查降鈣素原(PCT)定量 6.33 ng/ml,血淀粉酶(AMY)1011 U/L、淀粉酶胰腺同工酶970.1 U/L；生化：血尿素氮(BUN)11.1 mmol/L、血尿酸(BUA)448.0 μmol/L、肌酐(Cr)205.0 μmol/L、胱抑素C(Cys-C)1.73 mg/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)94.2 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)96.8 U/L、白蛋白(Alb)32.30 g/L、總膽紅素(TBIL)173.10 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)90.32 μmol/L、間接膽紅素(IBIL)82.78 μmol/L、甘油三酯(TG)25.47 mmol/L、總膽固醇(TC)12.86 mmol/L；電解質(zhì)：K+4.29 mmol/L、Na+138.00 mmol/L、Cl-99.40 mmol/L；CT 示急性胰腺炎、重度脂肪肝、腸淤?gòu)??？紤]SAP合并多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,q.8 h.抗感染、禁食水及其他對(duì)癥支持治療,6 月28 日患者出現(xiàn)休克,轉(zhuǎn)入ICU 繼續(xù)治療。

2 結(jié)果

2.1 抗感染治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入ICU 后,完善檢查,中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)為76.2%、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)為15.89 mg/L、PCT 為1.9 ng/ml、脂肪酶(LPS)為302.7 U/L、AMY 為613.5 IU/L、TBIL 為140.3 μmol/L、DBIL 為84.1 μmol/L、IBIL 為56.2 μmol/L、Cr 為109.2 μmol/L、空腹血糖(GLU)為8.09 mmol/L、TG 為11.36 mmol/L?？紤]患者感染重且TG 高,更換抗感染藥物為美羅培南1 g,q.8 h.并行CRRT 以凈化血液。

入院后即根據(jù)患者體溫、臨床癥狀及血象、PCT 等感染指標(biāo)使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、美羅培南、利奈唑胺等抗菌藥物抗感染。見表1。

表1 體溫、血常規(guī)等感染指標(biāo)及抗感染藥物調(diào)整情況表

7 月3 日下午,患者血液凈化期間體溫進(jìn)行性升高出現(xiàn)休克癥狀,考慮為感染加重導(dǎo)致的感染性休克,加用利奈唑胺0.6 g,q.12 h.聯(lián)合抗感染。7 月5 日,患者整體病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn),臨床藥師參加全院會(huì)診并建議調(diào)整美羅培南給藥方案為2 g,q.8 h.、延長(zhǎng)輸注時(shí)間為2 h 并密切關(guān)注神經(jīng)毒性癥狀。7 月7 日,患者PCT、WBC 等炎癥指標(biāo)有所下降,病情明顯好轉(zhuǎn),停止CRRT治療,調(diào)整美羅培南用法用量1 g,q.8 h.。7 月11 日,患者順利脫離呼吸機(jī),病情較前明顯緩解,經(jīng)全院會(huì)診后轉(zhuǎn)入消化科繼續(xù)治療。整個(gè)治療過(guò)程未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

2.2 抗感染治療方案及效果分析 該患者因并發(fā)感染性休克入住ICU,立即經(jīng)驗(yàn)性予以美羅培南1 g,q.8 h.抗感染治療以及CRRT 凈化血液,經(jīng)臨床藥師結(jié)合患者肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)的變化,見表2。適時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整美羅培南的用法用量等藥物抗感染方案的治療后,順利轉(zhuǎn)出ICU。

表2 Cr、Ccr 變化情況

PCT 是檢測(cè)胰腺炎癥最敏感的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法,在正常范圍值以內(nèi)則提示沒(méi)有發(fā)生感染性壞死。癥狀出現(xiàn)后96 h 內(nèi)PCT 升高至3.8 ng/ml 或更高,提示胰腺壞死,敏感性和特異性分別為93%和79%［4,5］?；颊呷朐簳r(shí)PCT 6.33 ng/ml 提示感染是存在的。CRRT 聯(lián)合美羅培南治療SAP 合并感染可提升臨床療效,降低炎癥因子水平,且安全可靠［5］?；颊咭虿l(fā)感染性休克入住ICU 并啟動(dòng)CRRT 后,Ccr 為95.4 ml/min,參照《國(guó)家抗微生物治療指南》［6］予以美羅培南1 g,q.8 h.抗感染治療合理。

6 月29 日,患者出現(xiàn)發(fā)熱,最高39℃。臨床醫(yī)師考慮啟動(dòng)CRRT 治療后美羅培南有效血藥濃度不足,調(diào)整美羅培南給藥方案為1 g,q.6 h.。7 月3 日,患者出現(xiàn)休克癥狀,聯(lián)用利奈唑胺抗感染2 d,NEUT%及PCT 等感染指標(biāo)下降不明顯。臨床藥師受邀會(huì)診后,測(cè)算患者Ccr 為170 ml/min,建議調(diào)整美羅培南給藥方案。美羅培南分子量437.5,血漿蛋白結(jié)合率約為2%,消除半衰期(T1/2)約為1 h,主要經(jīng)腎臟排泄,54%～79%以原形從尿液排出,19%～27%以無(wú)活性代謝產(chǎn)物從糞便排出［7］。對(duì)于不敏感的致病菌最低抑菌濃度［(MIC)≥4 μg/ml］,40% T＞MIC 達(dá)標(biāo)率＜90%,將靜脈滴注時(shí)間由30 min 延長(zhǎng)至2～3 h,可顯著提高達(dá)標(biāo)率,改善治療效果,而縮短給藥間隔(由q.8 h.縮短至q.6 h.) 對(duì)于提高臨床治療效果并無(wú)顯著影響［8］。有關(guān)資料［9-11］表明,CRRT患者使用美羅培南時(shí)推薦1 g,q.8 h.或q.12 h.給藥。指南［7］推薦,當(dāng)Ccr＞50 ml/min,最大可用2 g,q.8 h.。因此,建議美羅培南給藥方案調(diào)整為2 g,q.8 h.并延長(zhǎng)輸注時(shí)間至2 h。實(shí)際上,對(duì)于CRRT 患者來(lái)講,美羅培南2 g,q.8 h.給藥已經(jīng)超過(guò)有關(guān)證據(jù)的常規(guī)推薦。眾所周知,美羅培南總體上安全性較高,但需警惕體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致神經(jīng)毒性,多數(shù)表現(xiàn)為胡言亂語(yǔ)、精神錯(cuò)亂或癲癇等臨床癥狀［12］。最后,結(jié)合患者的病情,嘗試調(diào)整為美羅培南2 g,q.8 h.給藥并關(guān)注不良反應(yīng)的藥物治療及監(jiān)護(hù)方案,所幸的是該方案獲得了滿意的臨床療效。

3 討論

3.1 SAP 與急性腎前性腎損傷的關(guān)系 急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的病變起源于胰腺,通過(guò)胰酶的激活及激發(fā)的炎癥介質(zhì)反應(yīng)而累及全身器官及系統(tǒng),是急診科常見急腹癥之一。90%的患者起病即有惡心、嘔吐,頻繁的嘔吐和住院后進(jìn)行的胃腸減壓都可使體液和電解質(zhì)快速丟失［5］。當(dāng)SAP 發(fā)生時(shí),胰腺及其周圍組織發(fā)生局部嚴(yán)重炎癥反應(yīng),各種胰酶吸收入血,激活多種炎性細(xì)胞,產(chǎn)生和釋放大量炎性細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),隨著炎癥介質(zhì)的瀑布式反應(yīng),局限于胰腺的炎癥進(jìn)展成全身性炎癥反應(yīng)［13］。此時(shí)血管中緩激肽的增多,導(dǎo)致血管擴(kuò)張和通透性增加,使血液和血漿大量滲出,進(jìn)一步加劇有效循環(huán)血量的減少［14］。隨病情的發(fā)展,患者可繼發(fā)感染,并最終造成膿毒血癥,使腎動(dòng)脈的收縮加強(qiáng),腎臟灌注進(jìn)一步降低。

頻繁的嘔吐導(dǎo)致的體液和電解質(zhì)的快速丟失、血液和血漿大量滲出及腎動(dòng)脈的收縮加強(qiáng)都會(huì)降低腎臟灌注水平,與急性腎前性腎損傷的形成都存在因果關(guān)系?；颊呷朐汉筝o助檢查提示存在AKI,經(jīng)充分液體復(fù)蘇在血液凈化前Ccr 就已經(jīng)基本接近正常,同時(shí)患者尿常規(guī)提示尿管型陰性,故考慮患者為急性腎前性腎損傷?；颊呷朐呵昂笪窗l(fā)生嘔吐,且目前無(wú)高熱、感染導(dǎo)致的器官功能衰竭等膿毒血癥的表現(xiàn),考慮患者急性腎前性腎損傷主要由胃腸減壓造成的體液和電解質(zhì)大量丟失與全身炎癥反應(yīng)造成的血管擴(kuò)張和通透性增加導(dǎo)致的有效循環(huán)血量的進(jìn)一步減少有關(guān)。

3.2 藥物抗感染方案的調(diào)整 患者入院時(shí)因SAP 導(dǎo)致的有效循環(huán)血量不足,存在急性腎前性腎損傷,其Ccr 為39.08 ml/min,參照《國(guó)家抗微生物治療指南》［6］,此時(shí)若給予美羅培南抗感染可以考慮1 g,i.v.gtt.,q.12 h.的劑量。當(dāng)患者經(jīng)充分的液體復(fù)蘇后,其急性腎前性腎損傷被逆轉(zhuǎn),Ccr 上升為73.36 ml/min,參照《國(guó)家抗微生物治療指南》,此時(shí)美羅培南用藥劑量應(yīng)調(diào)整為1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。當(dāng)患者加用CRRT 治療后,由于自身腎功能已經(jīng)恢復(fù)正常,如果繼續(xù)給予1 g,i.v.gtt.,q.8 h.的常規(guī)劑量,則可能由于藥物清除過(guò)多,導(dǎo)致達(dá)不到有效的血藥濃度,從而影響患者的抗感染治療效果。所以針對(duì)自身腎功能已經(jīng)恢復(fù),但仍需CRRT 治療維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的患者,應(yīng)加大給藥劑量。目前相關(guān)指南［6,9,10］并未對(duì)該種情況下的給藥劑量作出明確規(guī)定,此時(shí)其總的Ccr 為73.36 ml/min+40.00 ml/min=113.36 ml/min＞100 ml/min,可以考慮給予2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大劑量。入院第8 天懷疑患者耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí),可繼續(xù)維持2 g,i.v.gtt.,q.8 h.的最大劑量。當(dāng)患者病情明顯好轉(zhuǎn),停用CRRT 治療后,應(yīng)用CRRT 治療對(duì)美羅培南產(chǎn)生的額外清除已經(jīng)不存在,且患者病情好轉(zhuǎn),此時(shí)可以給予患者常規(guī)劑量1 g,i.v.gtt.,q.8 h.。

研究［15,16］結(jié)果顯示,CRRT 對(duì)美羅培南藥動(dòng)學(xué)的影響在患者之間存在較大的個(gè)體差異,能引起美羅培南谷濃度和清除率的波動(dòng)很大,范圍分別為6.7 和2.5 倍,進(jìn)而對(duì)MIC＞2 mg/L 病原菌的達(dá)標(biāo)率(100%T＞MIC)＜90%［17］。調(diào)整美羅培南2 g,q.8 h.給藥前,患者病情未見好轉(zhuǎn),很大可能是美羅培南有效血藥濃度不足。在這之前聯(lián)用利奈唑胺治療2 d,病情好轉(zhuǎn)不明顯。本病例主要依據(jù)PCT、NEUT%等感染指標(biāo)及患者腎功能調(diào)整藥物抗感染方案,遺憾的是未能明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果等病原學(xué)證據(jù)及美羅培南血藥濃度等藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

SAP 患者血液和血漿大量滲出、腎動(dòng)脈的收縮加強(qiáng)及頻繁嘔吐導(dǎo)致的體液和電解質(zhì)的快速丟失可造成腎臟灌注水平的降低,可形成急性腎前性腎損傷。當(dāng)患者經(jīng)充分的液體復(fù)蘇后,其急性腎前性腎損傷被逆轉(zhuǎn),腎功能恢復(fù)正常,這時(shí)應(yīng)用CRRT 可造成患者自身對(duì)藥物的過(guò)度清除。醫(yī)師或臨床藥師在制定美羅培南等抗感染藥物的給藥方案時(shí),可結(jié)合患者的實(shí)際情況,在相關(guān)指南允許的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠盟巹┝空{(diào)整,以保證患者的治療效果和用藥安全性。當(dāng)然,在應(yīng)用CRRT 治療期間,最準(zhǔn)確的方案是參照患者自身的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果以及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等病原學(xué)證據(jù)來(lái)調(diào)整給藥劑量,但目前國(guó)內(nèi)大多醫(yī)院很難實(shí)現(xiàn)對(duì)CRRT 患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。