高聰莉 劉丹邢麗枝何榮霞

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730030)

外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis, VVC)是由念珠菌引起的機(jī)會感染性疾病，是僅次于細(xì)菌性陰道病的第二大陰道感染性疾病[1]。全球約有70%～75%的女性一生中至少罹患一次VVC，其中約40%～50%的女性會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]，且大約5%～10%初次罹患VVC的女性會發(fā)展為復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)[3]。其臨床表現(xiàn)為外陰陰道的瘙癢充血、燒灼感、性交痛及陰道白色豆腐渣樣分泌物。引起VVC的致病菌主要是白念珠菌，占所有病例的85%～90%，而非白念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、都柏林念珠菌等與RVVC的感染相關(guān)[4-5]。大多數(shù)育齡期女性的陰道微生物體系中乳桿菌占主導(dǎo)地位，可通過維持陰道酸性環(huán)境來抵御病原體入侵。念珠菌作為共生菌存在于陰道黏膜層中，與其他細(xì)菌一起參與構(gòu)成復(fù)雜的陰道微生態(tài)系統(tǒng)[6]，念珠菌如何從共生菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【c多種因素相關(guān)，包括陰道微生物失衡、雌激素水平變化、遺傳易感性等[7]。Ceccarani等[8]發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，VVC患者陰道中乳酸濃度顯著降低，pH值升高，念珠菌入侵陰道上皮細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)。恢復(fù)陰道微生物的平衡對于維持健康的陰道生態(tài)系統(tǒng)至關(guān)重要。目前通過使用乳桿菌制劑來改善和恢復(fù)陰道微生態(tài)，降低陰道感染風(fēng)險是一種新的治療手段[9]。

1 妊娠期VVC

研究認(rèn)為念珠菌定植在大約20%的健康育齡期女性陰道中，而在妊娠期可上升至30%[10]。妊娠期女性體內(nèi)細(xì)胞免疫降低、雌激素水平增加、陰道黏膜糖原產(chǎn)生增加等因素使得陰道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變[2]，從而使念珠菌更易定植于陰道內(nèi)，最終導(dǎo)致VVC的發(fā)病率升高。Mtibaa等[11]證實妊娠與VVC發(fā)病率呈正相關(guān)，妊娠期間無癥狀念珠菌感染率較正常女性升高。此外，妊娠期VVC患者早產(chǎn)、胎膜早破、產(chǎn)褥感染的發(fā)生率明顯升高[12]。Amabebe等[13]發(fā)現(xiàn)VVC 患者陰道微生物群的改變可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)甚至不孕的發(fā)生。另外有研究反向證實在妊娠期間根除念珠菌可能降低早產(chǎn)的風(fēng)險[14]。因此，對妊娠期VVC患者施以安全有效的治療方案至關(guān)重要，有研究認(rèn)為，乳桿菌和外用唑類藥物聯(lián)用可作為妊娠期VVC的首選治療方案[15]。

2 乳桿菌治療VVC的機(jī)制研究

乳桿菌是女性陰道菌群中的主要微生物，其特征是革蘭氏陽性、微需氧、耐酸并且能夠產(chǎn)生乳酸[16]，在女性陰道內(nèi)環(huán)境中有調(diào)節(jié)機(jī)體酸堿性、競爭定植和調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)等作用。Chew等[17]研究證明了乳桿菌對陰道表皮中的病原體具有拮抗作用。Turovskiy等[18]發(fā)現(xiàn)來自陰道鼠李糖乳桿菌的細(xì)菌素(Lactocin 160)能夠特異性結(jié)合陰道病原體的細(xì)胞膜，改變細(xì)胞內(nèi)外化學(xué)滲透壓，抑制病原體生長而不破壞健康的微生物群落。嗜酸乳桿菌KS400已被證明可通過發(fā)酵產(chǎn)生細(xì)菌素，從而抑制陰道加德納菌、無乳鏈球菌、銅綠假單胞菌等生殖道感染相關(guān)細(xì)菌的生長[19]。還有報道，鼠李糖乳桿菌HN001和嗜酸乳桿菌GLA-1在抑制陰道加德納菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌中也有顯著療效[20]。由此可見，乳桿菌制劑可通過增加陰道優(yōu)勢菌株，抑制生殖道感染相關(guān)細(xì)菌生長，恢復(fù)健康的陰道微生態(tài)環(huán)境，從而達(dá)到治療的效果。Li等[21]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)卷曲乳桿菌和德氏乳桿菌都可抑制Sprague-Dawley大鼠VVC模型中60%～70%的白念珠菌生長。Wang等[22]還發(fā)現(xiàn)多種乳桿菌菌株的培養(yǎng)上清液能下調(diào)白念珠菌的黏附和菌絲相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而抑制其生長。目前，已有多項研究從不同的方向來探索乳桿菌治療VVC的作用機(jī)制，這為臨床上應(yīng)用乳桿菌制劑提供了大量的理論支持。

3 乳桿菌制劑在治療VVC中的應(yīng)用

抗真菌治療目前仍是治療VVC的主要手段，但同時抗菌藥物濫用也導(dǎo)致了陰道乳桿菌種類減少和耐藥性念珠菌的出現(xiàn)[23]，雖然唑類藥物種類在不斷擴(kuò)大，但在更有效的抗真菌藥物出現(xiàn)之前，VVC的治療仍是一大難題[24]。尤其對妊娠期VVC婦女而言，藥物治療有著更多禁忌。乳桿菌制劑通過改變陰道內(nèi)微生物的組成，對陰道微生態(tài)產(chǎn)生積極的影響，安全性較好，還可以減輕陰道感染的癥狀[25]。因而，在各類VVC患者的治療中，乳桿菌已作為輔助治療藥物與抗菌藥物聯(lián)用，并取得了良好的療效。

3.1 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療單純性VVC

單純性VVC主要包括非孕期婦女發(fā)生的散發(fā)性、白念珠菌所致的輕度或中度VVC。2012年發(fā)布的針對單純性VVC診療規(guī)范建議選用咪康唑、克霉唑或制霉菌素陰道局部用藥，亦或選擇氟康唑口服治療[15]。目前的研究認(rèn)為唑類藥物治療單純性VVC的同時使用乳桿菌制劑可顯著增強(qiáng)藥物的療效，增加VVC根治的幾率。劉小紅等[26]研究了150例單純性VVC患者的臨床治療，發(fā)現(xiàn)相對于單純用克霉唑陰道片的患者，采用乳桿菌制劑聯(lián)合克霉唑陰道片能夠更加有效地改善患者的臨床癥狀，并且降低復(fù)發(fā)率。相似的研究中，龔玉瑩[27]亦發(fā)現(xiàn)唑類藥物與乳桿菌制劑同時使用能快速緩解臨床癥狀，并認(rèn)為可在臨床中推廣應(yīng)用。在多項前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，乳桿菌活菌膠囊聯(lián)用雙唑泰軟膏治療VVC可顯著提高臨床療效、降低復(fù)發(fā)率和縮短藥物的起效時間[28-29]。 一項回顧性研究的定性分析顯示[23]，乳桿菌作為抗真菌治療的補(bǔ)充可顯著提高VVC患者的治愈及緩解率并降低了在治療后1個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。目前乳桿菌制劑被認(rèn)為是VVC患者的潛在輔助治療藥物，特別是對于那些在使用抗真菌藥物時產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)或有禁忌癥的患者[21]。因此，對于單純性VVC患者，可選擇乳桿菌制劑與抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，從而快速緩解癥狀，提高臨床治愈率。

3.2 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療RVVC

RVVC指一年內(nèi)有癥狀的VVC發(fā)作4次及以上。RVVC難以根治的特點嚴(yán)重影響患者的日常生活及身心健康，臨床上對于RVVC的治療方案尚不統(tǒng)一。一項納入800例患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，RVVC的所有發(fā)展階段均存在陰道微生態(tài)失衡，RVVC患者組的陰道乳桿菌數(shù)量顯著低于正常組，該研究建議RVVC患者第一次抗真菌治療后及時補(bǔ)充乳桿菌，恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡[30]。已有研究證實乳桿菌制劑作為輔助或者維持治療RVVC時可明顯改善患者的臨床癥狀并降低復(fù)發(fā)率。金苓芝[31]觀察了90例RVVC患者應(yīng)用硝酸咪康唑栓聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊對治療RVVC安全有效。多項隨機(jī)臨床對照研究從不同角度也證實了該研究結(jié)論，硝酸咪康唑栓聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊治療RVVC能恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡，改善陰道微環(huán)境，減少臨床癥狀和降低RVVC的復(fù)發(fā)率[32-35]。此外，乳桿菌制劑種類復(fù)雜，多種乳桿菌聯(lián)合輔助治療RVVC時效果更顯著，Murina等[36]研究發(fā)現(xiàn)含有發(fā)酵乳桿菌 LF10和植物乳桿菌 LP02的陰道膠囊對于VVC及RVVC的治療更有效。Russo等[37]研究發(fā)現(xiàn)含有嗜酸乳桿菌 GLA-14、鼠李糖乳桿菌 HN001和牛乳鐵蛋白的口服制劑作為局部克霉唑的輔助治療對RVVC的療效顯著。由此可見，RVVC的治療中可能更需要乳桿菌制劑的輔助治療，多種乳桿菌聯(lián)合唑類藥物治療效果更顯著，在緩解臨床癥狀的同時，有效降低復(fù)發(fā)率。

3.3 乳桿菌制劑聯(lián)合唑類藥物治療妊娠期VVC

妊娠期VVC的發(fā)病率升高，用藥禁忌癥相對較多，藥物的安全性考慮是必要的，外用唑類藥物仍是治療妊娠期VVC的一線治療方案，禁用口服抗真菌藥物，因此，妊娠期VVC的臨床治愈率較低，而乳桿菌制劑的出現(xiàn)為妊娠期VVC的治療提供了新的方向。已有多位研究者[38-40]運用克霉唑聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊治療妊娠期VVC，一致認(rèn)為乳桿菌的聯(lián)合應(yīng)用可提高療效、降低復(fù)發(fā)率、同時具有較高的安全性。根據(jù)一項Meta分析結(jié)果顯示乳桿菌陰道膠囊聯(lián)合抗真菌栓劑治療妊娠期VVC比單用抗真菌栓劑的療效好、復(fù)發(fā)率低和安全性高[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌制劑在治療妊娠期VVC時除了有較好的安全性、提高治療效果外，還可以減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生[42-43]。此外，乳桿菌在妊娠期女性陰道疾病中有一定的指示作用，正常女性和妊娠期婦女的陰道菌群有細(xì)微變化，但乳桿菌載量并沒有顯著差異，可利用乳桿菌定量來預(yù)測陰道內(nèi)病原菌的感染，及時監(jiān)測和恢復(fù)陰道乳桿菌失衡狀態(tài)，從而預(yù)防和治療妊娠期陰道疾病[44]?？傊?，對于妊娠期VVC患者的治療，推薦在局部運用抗菌藥的同時聯(lián)合應(yīng)用乳桿菌制劑。

3.4 乳桿菌制劑在預(yù)防VVC復(fù)發(fā)中的潛力

乳桿菌制劑用藥方式包括口服和陰道直接給藥兩種途徑，通過修復(fù)失衡的陰道微生物群，在治療的同時還可預(yù)防復(fù)發(fā)性感染[45]。Bohbot等[46]的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī) III 期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑對照組相比，陰道內(nèi)連用28 d凍干卷曲乳桿菌IP 174178治療可降低VVC復(fù)發(fā)率(20.5%)并延長復(fù)發(fā)時間(28%)。還有研究發(fā)現(xiàn)口服克霉唑、乳桿菌膠囊(含L.acidophilusGLA-14 和L.rhamnosusHN001) 和牛乳鐵蛋白RCX，與非乳桿菌給藥的對照組相比，其3個月和6個月的VVC 復(fù)發(fā)率分別降低了58.4%和70.8%[47]。Davar等[48]分析了6個月內(nèi)接受安慰劑和乳桿菌預(yù)防性治療的患者VVC復(fù)發(fā)情況，認(rèn)為乳桿菌聯(lián)合唑類抗真菌藥物可非常有效地治療VVC，降低復(fù)發(fā)率。目前，已有研究證實含乳桿菌的陰道益生菌制劑有望治愈和預(yù)防細(xì)菌性陰道病，但其在治愈和預(yù)防VVC上仍存爭議[49-51]，部分人認(rèn)為其能提高短期臨床和真菌學(xué)治愈率并降低1個月的復(fù)發(fā)率，但是沒有足夠的證據(jù)支持其長期臨床治愈率和長期真菌學(xué)抑制率。與常規(guī)抗真菌藥物治療相比，目前也沒有足夠的證據(jù)表明僅使用乳桿菌制劑治療VVC的療效，當(dāng)然，這其中也不能排除商業(yè)利益對于臨床研究的影響。但總體來看，乳桿菌制劑與抗菌藥物的聯(lián)用在治療及預(yù)防VVC的復(fù)發(fā)中已展現(xiàn)出一定的潛力。

4 結(jié) 語

VVC是女性常見陰道感染性疾病，臨床治療仍以抗真菌藥物為主，多數(shù)研究認(rèn)為乳桿菌制劑作為輔助治療，可通過改善陰道微生態(tài)，減輕陰道感染的癥狀從而有助于預(yù)防VVC感染，提高VVC的治愈率，降低復(fù)發(fā)率。臨床上可通過使用乳桿菌制劑來糾正陰道微生物群失衡以此減少抗菌藥物的使用。也有部分研究認(rèn)為乳桿菌在VVC的治療及預(yù)防中的效果不確切，此外，乳桿菌制劑與抗真菌藥物聯(lián)合治療的應(yīng)用方式也尚未統(tǒng)一。但總體來說，乳桿菌制劑已然在VVC的治療及預(yù)防中顯示出了一定的作用，未來還需要更加標(biāo)準(zhǔn)化，更加深入的研究進(jìn)一步驗證乳桿菌在VVC治療中的積極作用。