黃容，李丹，文慶蓮

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，腫瘤切除術(shù)是早期宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤的的首選治療方法。腫瘤切除術(shù)治療后陰道殘端復(fù)發(fā)的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌稱為陰道殘端癌［1］。陰道殘端癌的發(fā)病率較低，目前臨床尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法［2-5］。陰道殘端癌治療方法是根據(jù)患者既往是否行放射療法（以下簡稱放療）、腫瘤復(fù)發(fā)范圍及患者的狀態(tài)決定［6］。盆腔放射療法聯(lián)合或不聯(lián)合陰道后裝近距離放射療法可能作為初次腫瘤切除術(shù)后未進行輔助放療的孤立陰道殘端癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，但治療效果不一［7-8］。盆腔外照射調(diào)強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法不受腫瘤是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的限制，臨床應(yīng)用范圍較廣。調(diào)強放療是目前臨床常用的體外照射治療方式，治療中劑量分布適形度和均勻度均較好，可提高患者腫瘤控制率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。治療過程中調(diào)強放療對于體位固定要求精確，避免防高劑量區(qū)因體位移動落入周圍危害其他器官。陰道后裝組織間插植近距離放療可根據(jù)靶區(qū)適形插植，靶區(qū)覆蓋度較好，但操作難度大，與臨床醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗涉及較高，在臨床應(yīng)用中具有一定的困難。目前關(guān)于陰道殘端癌的個體化放療治療效果相關(guān)報道較少。我們采用放射療法與順鉑化療聯(lián)合應(yīng)用治療了10 例陰道殘端癌患者，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科2018 年8 月—2021 年4 月間收治的陰道殘端癌患者10 例，年齡39～70 歲，中位年齡52 歲；均經(jīng)組織病理檢查明確診斷為陰道殘端癌，其中宮頸癌復(fù)發(fā)8例、子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)2例；病理類型為鱗癌8例，腺癌2 例；分化程度為高分化有1 例，中分化5 例；復(fù)發(fā)時間在初次手術(shù)治療后的10～58 個月，中位復(fù)發(fā)時間為術(shù)后23 個月，其中復(fù)發(fā)間隔>12 個月8 例，<12 個月2 例；復(fù)發(fā)范圍為陰道殘端6 例，陰道殘端及盆腔淋巴1例，全身廣泛轉(zhuǎn)移3例。10例患者中2例在腫瘤切除術(shù)后行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療6周期，1例前紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗治療4周期。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，納入者或家屬簽署知情同意書。

1.2 放射療法與順鉑化療聯(lián)合治療方法 10 例患者采用盆腔外照射調(diào)強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法聯(lián)合順鉑治療。①盆腔外照射調(diào)強放射療法：使用Varian 或Precise 直線加速器6MV X 射線進行外照射治療。腫瘤體積（Gross tu‐mor volume，GTV）指陰道殘端復(fù)發(fā)腫瘤，盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)主要包括髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前等區(qū)域，大體腫瘤體積、盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)和部分陰道構(gòu)成了臨床靶體積（Clinical target volume，CTV）。CTV處方劑量為45～50 Gy，經(jīng)25～28 次照射完成。盆腔外照射調(diào)強放射療法治療后殘留病灶位置僅為殘端有8 例（殘留病灶體積為1.00～6.78 cm3，HRCTV D90 為 21.01～41.74 Gy，膀胱 D2cc 為13.86～24.67 Gy，直腸D2cc 為9.05～22.47 Gy，處方劑量為24～30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為75.24～96.79 Gy）；累及膀胱、直腸有1 例（殘留病灶體積23.94 cm3，HR-CTV D90 為25.47 Gy，處方劑量為28 Gy，HR-CTV 總EQD2 為89.25 Gy）；累及盆壁、直腸—乙狀結(jié)腸交界處、膀胱有1例（殘留病灶體積為34.44 cm3，HR-CTV D90 為33.55 Gy，處方劑量為30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為96.9 Gy）。②陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療：在完成盆腔外照射調(diào)強放射療法后對患者繼續(xù)進行陰道后裝組織間插植均距離放療，使用精準(zhǔn)192Ir 后裝治療系統(tǒng)，處方劑量6～7 Gy/次。插植前需進行灌腸（減少周圍正常組織的受照射劑量）和導(dǎo)尿（控制膀胱容積）。采用經(jīng)陰道或會陰置入插植針，CT 模擬定位機下調(diào)整插植針方向與深度，CT 模擬掃描腫瘤部位，將影像資料導(dǎo)入Oncentra系統(tǒng)。按照歐洲放射腫瘤學(xué)會近距離放療學(xué)組（The European Society for Radiothera‐py and Oncology，ESTR0）［9］推薦的靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤CT 圖像上勾畫靶區(qū)高危CTV（HR-CTV）、中危CTV（IR-CTV）及危及器官（Organ at risk，OAR）。③10 例患者在盆腔外照射調(diào)強放射治療的同時予單藥順鉑40 mg／m2化療，每周一次，平均同步化療周期數(shù)為4周期。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①療效觀察治療結(jié)束后第3 個月根據(jù)RECIST 指南［10］評估患者療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。測算治療有效率=（CR 例數(shù)+ PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②預(yù)后觀察隨訪頻率為放療結(jié)束后前2 年每3 個月1 次，以后每半年隨訪1 次。隨訪的內(nèi)容主要包括婦科查體、液基細(xì)胞學(xué)刷片、盆腔MRI/CT、胸部CT、腹部CT/超聲檢查。主要采用門診隨訪和電話隨訪，隨訪率為100%，隨訪截止時間為2021 年10 月30 日，觀察10 例患者無進展生存（progression-free-survival，PFS）時間以及不良反應(yīng)（放射性膀胱炎、放射性直腸炎），從放化療開始到疾病進展的第一個事件，計算PFS。無事件或隨訪失敗的患者的最后一次隨訪時間作為截尾數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)參照RTOG/EORTC 標(biāo)準(zhǔn)，放療結(jié)束90 天后為晚期不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料用例表示，生存分析采用Ka‐plan-Meier生存曲線。

2 結(jié)果

放療3 個月后10 例患者中CR 8 例、PD 2 例，治療有效率80%。隨訪時間為4～36 個月，中位隨訪時間為25 個月。截止2021 年10 月，1 例患者出現(xiàn)PD進展，1例患者死亡，其余患者均無病生存中。放療結(jié)束后截止隨訪時間，1 例患者出現(xiàn)輸尿管上段梗阻，予輸尿管支架植入術(shù)。1 名患者間斷性四肢水腫。10 例患者中放射性膀胱炎為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ級分別為1、1、1 例，Ⅳ級放射性膀胱炎患者初診時腫瘤已累及膀胱，膀胱穿孔后無法后續(xù)治療，予腎造瘺。放射性直腸炎Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別為2、1、1 例，其中Ⅲ級放射性直腸炎患者初診時腫瘤已累及乙狀結(jié)腸，反復(fù)多次便血輸血后癥狀緩解可，等待腸造瘺期間腫瘤進展陰道大出血死亡。

3 討論

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌嚴(yán)重威脅全球女性的健康，2018 年全球?qū)m頸癌的新發(fā)病例超過50 萬人，且呈年輕化趨勢［11］；此外，全球子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在逐年增加，并且死亡率仍在上升［12］。宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)后病灶復(fù)發(fā)一直是臨床上非常關(guān)注的問題。TAARNH? 等［13］發(fā)現(xiàn)ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者經(jīng)手術(shù)治療后5 年局部復(fù)發(fā)率約為3%。MALZO‐NI 等［14］報道，Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的3 年局部復(fù)發(fā)率為4.4%。盆腔是宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌常見的復(fù)發(fā)部位，而殘端復(fù)發(fā)是盆腔復(fù)發(fā)的一種表現(xiàn)形式，即使比較少見，但因常合并疼痛以及出血，對患者生存質(zhì)量有較大的影響。單純陰道殘端復(fù)發(fā)婦科惡性腫瘤無論是手術(shù)或放療后的這部分患者都存在治愈可能。即使伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部盆腔區(qū)域的控制也是改善患者生活質(zhì)量的重要舉措。

AMSBAUGH 等［15］報道，CT 圖像引導(dǎo)下的組織間插植放療對于既往接受過盆腔放療的復(fù)發(fā)宮頸癌患者仍具備一定的療效和安全性，1 年的局部無進展生存率為71.5%，復(fù)發(fā)病灶大小是衡量療效的關(guān)鍵預(yù)后因素。既往發(fā)表的多項數(shù)據(jù)也報道了后裝組織間插植近距離放療對有盆腔放療病史的患者的安全性和有效性［16］。2018 FIGO 指南則認(rèn)為外照射聯(lián)合近距離放療可作為宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌既往未行放射治療術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤患者的挽救治療方式。在一項納入125 例Ⅰ～ⅣB 期復(fù)發(fā)宮頸癌患者接受調(diào)強放療或三維適行放療的研究［7］中，放療方式包括外照射、腔內(nèi)放療、外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療，隨訪結(jié)果顯示5 年的局控率、PFS、總生存率（overall survival，OS）分別達63.9%、39.6%、66%，10 年的OS 達51%，并且3 級晚期并發(fā)癥的發(fā)生率為4%，未出現(xiàn)3 級以上的晚期不良反應(yīng)［7］。KOZAI 等［17］認(rèn)為放療對于婦科惡性腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者來說安全有效。而放療治療陰道殘端癌療效的關(guān)鍵在于近距離放療的方式，常規(guī)施源器常難以實現(xiàn)符合要求的靶區(qū)劑量分布，而插植放療可以根據(jù)靶區(qū)適形插植，獲得滿意的靶區(qū)覆蓋，比傳統(tǒng)的腔內(nèi)放療具有優(yōu)勢［18］，從而實現(xiàn)局部病灶的控制和減少正常組織的損傷。本研究使用的插植方式為徒手組織間插植，CT 引導(dǎo)下徒手腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植自適應(yīng)放療在提高靶區(qū)覆蓋、劑量適形度和均勻性、保護危及器官方面表現(xiàn)較好，且對腫瘤較大的患者仍有優(yōu)勢［19］。通過對10 例患者臨床資料進行分析，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部殘端病灶體積小于10 cm3且與周圍器官邊界較清的時候盆腔外照射調(diào)強放射療法聯(lián)合陰道后裝組織間插植近距離放射療法可達到滿意的區(qū)域控制率。

目前關(guān)于陰道殘端癌放療，更多關(guān)注的是單純盆腔復(fù)發(fā)患者，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的陰道殘端癌放療是否具備價值，尚缺乏證據(jù)支持。我們的研究結(jié)果顯示10 例陰道殘端癌患者，無論是否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均具備較好的療效，有效率可達到80%。而治療效果差的2 例患者可能考慮是其腫瘤復(fù)發(fā)時病灶已累及膀胱、直腸等部位，經(jīng)放射治療后復(fù)發(fā)腫瘤病灶仍難以控制，并且其中1 例患者在后期隨訪中因腫瘤進展陰道大出血而死亡。另外，有1 例復(fù)發(fā)時伴有廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過放射治療后近期療效達CR，截止隨訪時間，患者為無病生存，顯示出較好的治療療效。對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陰道殘端癌患者來說，如何選擇接受放射治療的優(yōu)勢人群，可能需要更大樣本量的研究去探討影響此類患者放療療效的因素。隨訪時間為4～36 個月，中位隨訪時間為25 個月，1 例患者進展，1 例患者死亡，其余均無病生存，中位PFS 未達到。與既往相關(guān)研究比較，我們的隨訪時間相對較短，其中伴有盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或伴有廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陰道殘端癌患者的遠(yuǎn)期療效值得特別關(guān)注?；颊吆笃诓涣挤磻?yīng)均能耐受，除1 例局部殘端和盆壁受累，放療前伴膀胱和乙狀結(jié)腸受侵患者在放療后半年內(nèi)發(fā)生Ⅳ級放射性膀胱炎、膀胱穿孔和Ⅲ級放射性直腸炎，其余患者均無Ⅲ級及以上的晚期放射損傷，包括1 例廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)患者尚可耐受主要考慮與操作者在插植前嚴(yán)格進行灌腸準(zhǔn)備和留置導(dǎo)尿有關(guān)，既能夠減少周圍常組織器官的受照射劑量，又能減少膀胱、直腸充盈度對病灶靶區(qū)劑量分布的影響，從而降低相關(guān)不良反應(yīng)。因本研究病例數(shù)較少，且涉及多病種，雖然療效較既往相關(guān)報道略好，但關(guān)于復(fù)發(fā)病灶放療劑量如何更好優(yōu)化，且在復(fù)發(fā)患者近距離放射治療中，是否沿用宮頸癌根治性放療HR-CTV 以及IRCTV 概念進行劑量評估等，仍有待更大的樣本量以及多中心的數(shù)據(jù)來回答。

綜上所述，腔外照射調(diào)強放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療陰道殘端癌效果較好，放療不良反應(yīng)發(fā)生情況少，不降低復(fù)發(fā)患者生存質(zhì)量。