胡濤，曹紅

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116000

重癥肌無力（Myasthenia gravis ，MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病，主要臨床表現(xiàn)為易疲勞性肌無力、波動性上瞼下垂、咽喉肌無力（構(gòu)音障礙，吞咽困難）及呼吸肌無力等骨骼肌無力表現(xiàn)。自身免疫功能障礙導致神經(jīng)肌肉接頭功能受損是MG的可能發(fā)病機制。目前臨床常用的MG 治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及利妥昔單抗和依庫珠單抗等。手術治療MG 效果較好，對合并胸腺瘤或抗乙酰膽堿受體抗體（Antiacetyl‐choline receptor antibody，AchR-Ab）陽性的MG 患者推薦早期手術治療［1-2］。MG 的病理生理機制提示其為純運動障礙性疾病。但部分MG 患者不僅存在骨骼肌無力表現(xiàn)，偶見嗅覺及聽覺障礙、植物神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、認知功能障礙、精神和社會心理障礙、心臟及肝功能損害、癲癇、錐體束損害等非骨骼肌無力表現(xiàn)。非骨骼肌無力表現(xiàn)可能是MG 患者的首發(fā)或主要表現(xiàn)。為此，我們就MG 非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生機制最新研究進展綜述如下，旨在為MG 的臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷，避免漏診及誤診提供理論依據(jù)。

1 MG嗅覺、聽覺障礙的發(fā)生機制

LEON-SARMIENTO 等［3］對MG 患者、正常健康體檢者和多發(fā)性肌炎（Polymyositis，PM）患者分別進行標準化賓夕法尼亞大學氣味識別測試（UPSIT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)MG 患者的UPSIT 得分明顯低于PM 患者、正常對照組，且因MG、PM 患者均可出現(xiàn)肌肉無力癥狀，該研究中排除因此這種損傷排除了吸入強度不足的干擾。

MG 患者可能存在嗅覺功能障礙，且MG 患者自身對嗅覺的功能下降不敏感他們。國內(nèi)李欣等［4］采用T&T 嗅覺檢測法對61 例MG 患者、32 例健康體檢者進行嗅覺檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，MG患者嗅覺出現(xiàn)功能減退。我們知道，嗅覺突觸接受來自基底前腦傳入的膽堿能輸入（含有高密度的煙堿和毒蕈堿受體），是通過膽堿能方式來傳遞的，而MG 的病因主要是神經(jīng)—肌肉接頭突觸后膜上膽堿能受體受損引起傳遞功能障礙，故MG 患者可出現(xiàn)嗅覺障礙。

MG 患者也可能出現(xiàn)聽覺功能障礙［5］。其可能原因分析如下：①MG 患者的聽小骨肌受累。人體中耳聽小骨肌包括鼓膜張肌以及鐙骨肌，其中鼓膜張肌的作用是向外側(cè)拉錘骨，使鼓膜變得緊張；當鐙骨肌收縮的時候，會向后外方移動鐙骨底，蹬動前庭窗，從而將鼓膜的振動進一步傳導到內(nèi)耳。鼓膜張肌及鐙骨肌共同受多個終末神經(jīng)纖維支配，神經(jīng)細胞胞表面多存在乙酰膽堿受體［6］，因此當MG 患者體內(nèi)的抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）與中耳聽小骨肌上抗乙酰膽堿受體（AchR）結(jié)合，會引起聽力下降、耳鳴等癥狀；②MG 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。許賢豪等［7］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者可伴有錐體束征。我們前期研究［8］發(fā)現(xiàn)，MG 患者腦脊液里存在anti-AchR-Ab 陽性表達，聽覺通道的中樞神經(jīng)元屬于膽堿能神經(jīng)元突觸，猜測其可能機制為MG 患者的聽覺通路在各級神經(jīng)元的轉(zhuǎn)換傳導時，抗乙酸膽堿受體抗體（anti-AchR-Ab）和其他相關物質(zhì)作用導致聽覺傳導通道突觸內(nèi)AchR 數(shù)量相應減少，從而導致其功能減退，引起聽力下降等癥狀。表現(xiàn)在腦干聽覺誘發(fā)電位上，則會出現(xiàn)各潛伏期延長，波幅出現(xiàn)易疲勞性。施有昆等［9］為探索MG 患者是否合并有腦干功能損害，對30 例MG 患者進行腦干聽覺誘發(fā)電位的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MG 患者異常誘發(fā)電位率高達33.3%，反復疊加刺激后MG 患者腦干聽覺通路存在易疲勞性。JECH 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者的腦干聽覺誘發(fā)電位改變，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

2 MG植物神經(jīng)功能障礙的發(fā)生機制

目前MG 和患者植物神經(jīng)功能的相關性并不明確。早期研究認為，MG 患者不會出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙。目前臨床常用存在缺乏植物神經(jīng)功能障礙鑒別診斷MG、Lambert-Eaton 綜合癥。最新研究發(fā)現(xiàn)，MG患者可出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙。

研究［11］發(fā)現(xiàn)，不同亞型的MG 患者存在不同程度的植物神經(jīng)功能障礙。該研究使用標準化的心率變異性對與年齡匹配的健康對照組和實驗組進行評估，實驗組包括胸腺瘤相關的AChR 抗體陽性MG患者27 例、非胸腺瘤相關的AChR 抗體陽性MG 患者25 例及特異性受體酪氨酸激酶（MUSK）抗體陽性MG 患者23例，與健康對照組相比，實驗組患者存在小便困難、尿潴留、瞳孔變大及唾液分泌過多等植物神經(jīng)功能障礙。我國學者［12］共納入950例MG患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中10 例患者存在小便困難、尿潴留、瞳孔變大、唾液分泌過多、腹痛、腹瀉等，植物神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)。但目前MG 的植物神經(jīng)功能紊亂主要是交感神經(jīng)還是副交感神經(jīng)尚不明確。MG 患者體內(nèi)的AchR 抗體可攻擊自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)節(jié)AchR，這可能與其產(chǎn)生植物神經(jīng)功能障礙有關。

3 MG睡眠障礙的發(fā)生機制

MARTINEZLAPISCINA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者可表現(xiàn)為夜間睡眠不足和白天過度嗜睡。一項對54 例MG 患者的研究發(fā)現(xiàn)，有近15%的患者在愛潑沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）上有異常評分，59%被發(fā)現(xiàn)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）異常。JOR‐DAN 等［14］調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，78.8%的MG 患者有白天過度嗜睡癥狀，而對照組為52.3%。這種過度白天嗜睡的原因可能包括睡眠呼吸障礙（SDB）和睡眠周期失調(diào)。MG 患者之所以出現(xiàn)SDB，考慮原因為當MG 患者出現(xiàn)呼吸肌受累時，會導致患者呼吸無力，導致潮氣量和呼吸頻率下降，咽部擴張肌活動減少，導致患者的肺泡通氣量下降，呼吸中樞化學敏感性下降，對缺氧和高碳酸血癥的通氣反應顯著降低，使患者通氣功能嚴重受損，從而出現(xiàn)睡眠呼吸障礙，甚至進展到后期，會出現(xiàn)呼吸衰竭。

而針對睡眠周期失調(diào)，OLIVEIRA 等［15］的一項前瞻性研究評估了MG 患者的整體睡眠模式和相關呼吸問題，發(fā)現(xiàn)MG 患者具有高的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)，并發(fā)現(xiàn)受試者在快速動眼睡眠的時間更少，而第三階段中度睡眠期更多。這表明MG 的睡眠周期受到干擾。導致睡眠干擾的原因尚不完全清楚，可能是多因素的。該研究還評估了基線通氣功能和夜間氧飽和度，發(fā)現(xiàn)與參考值相比，MG 患者的最大通氣壓降低，睡眠時氧飽和度更低，表明了通氣和氧合受損。因此，MG 患者通氣和氧合受損可能會影響睡眠質(zhì)量和周期。

4 MG認知功能障礙的發(fā)生機制

陳文利等［16］通過一系列認知量表對MG 患者和健康對照組進行檢查后發(fā)現(xiàn)，MG 患者多項認知評分下降。另一項小數(shù)據(jù)研究［17］采用橫斷面研究方法，共納入28 例Ⅱa 型MG 患者及32 例健康對照查體者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MG 患者在記憶、執(zhí)行、語言、空間、注意功能方面等認知領域存在程度不同的損害，同時在同一個層面對MG 患者進行認知功能檢測時，發(fā)現(xiàn)MG 患者的認知功能損害不容易被難度較小測試發(fā)現(xiàn)，測試難度增加后MG 患者認知功能表現(xiàn)開始變差。但由于樣本量小和其他復雜因素的影響，目前臨床對MG 患者認知功能改變尚無確定結(jié)論。目前臨床MG 患者常出現(xiàn)認知疲勞的概念更容易被接受。有學者［18］將受試者的感知認知和身體疲勞設置為標準化水平，然后進行一系列認知測試，并將MG 患者與健康對照組進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，MG 患者在完成測試后基線疲勞水平較高，后續(xù)疲勞水平跟高。且MG 患者自我感覺其在社交、認知和體能方面的能力均下降。

目前關于MG 患者認知功能減退的機制尚不明確。部分學者［19］認為可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)煙堿型AChR（nic otinicAChR，n AChRs）損害導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)完整性破壞有關。AChRs膽堿能通路與學習、記憶等認知功能密切相關［20］。伴有AchR抗體陽性的MG 患者在語言記憶、注意力、執(zhí)行功能等領域都有受損表現(xiàn)［21］。MG 患者體內(nèi)的肌肉MUSK 抗體可能會通過影響嗅周皮層從而干擾物體識別記憶［22］。ALBOINI 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，伴有MUSk抗體陽性的MG 患者記憶回憶和語言任務等領域收到抑制。也有學者［24］認為，MG 患者認知障礙可能是由非特異性的自身免疫反應導致的。

5 MG精神和社會心理障礙的發(fā)生機制

MG 患者多數(shù)存在肌肉疲勞感、不適感等軀體癥狀，導致患者長期處于不良心理環(huán)境中，使患者出現(xiàn)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能紊亂等一系列問題［25］，最終出現(xiàn)情感障礙，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁等。胡冬梅等［26］通過焦慮自評量表（SAS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）、抑郁自評量表（SDS）等調(diào)查128 例MG 患者的精神狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，焦慮癥狀發(fā)生率為45.31%，抑郁發(fā)生率為73.44%，失眠發(fā)生率為39.51%，說明MG患者存在明顯的精神障礙。

臨床診療中，軀體疾病和心身疾病常相互影響。我們除了應用藥物控制MG 患者軀體癥狀外，還應關注患者的心理健康，及時予以心理疏導，提高患者的生活質(zhì)量。

6 MG心臟及肝功能損害的發(fā)生機制

心臟及肝功能損害是MG的少見臨床癥狀。

MG 患者出現(xiàn)心臟損害的機制尚不明確。GIB‐SON等［27］通過既往病例收集，發(fā)現(xiàn)在245例MG患者中126 例患者存在心電圖檢查結(jié)果異常，異常率高達51.4%，同時在75 例經(jīng)過尸檢研究的MG 患者中28 例存在心臟損害，其心臟損害率達37.3%。ASHOK 等［28］同樣發(fā)現(xiàn)，10 例MG 患者中有4 例心電圖結(jié)果是異常的，且均在經(jīng)過注射新斯的明治療后恢復正常。張東清等［29］在納入103 例MG 患者后研究發(fā)現(xiàn)，27例MG患者心肌酶升高，24例心電圖檢查結(jié)果異常，對MG 患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)心臟組織上出現(xiàn)心肌細胞壞死，且心肌細胞間存在淋巴細胞浸潤，心肌細胞上有補體及抗體的沉著。BEUTNER 等［30］首先應用免疫熒光技術證實了MG 患者血清中存在一種抗體，它可以與心肌細胞相互結(jié)合，且其在MG患者中存在的陽性率為30%。因此MG 患者心臟損害可能與患者自身免疫因素相關。

張華等［31］共納入88 例MG 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中22 例MG 患者出現(xiàn)了至少1 次的肝功能指標谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高，其中僅有2 例出現(xiàn)乙肝表面抗原陽性，同時也無其他肝炎疾病的表現(xiàn)，而88例疾病對照組中僅9 例出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，兩組患者比較有顯著性差異，且治療后MG患者谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯下降，多數(shù)患者恢復到正常值，提示MG 患者會出現(xiàn)肝功能損害，推測其可能機制為MG 作為自身免疫性疾病的一種，它能夠產(chǎn)生免疫泛化，使患者體內(nèi)形成對肝臟有損害的因素，引起肝細胞的破壞。

7 MG癲癇的發(fā)生機制

HOEFFER 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，14%的MG 患者可出現(xiàn)癲癇癥狀，其中小兒MG 患者占50%，MG 患兒癲癇的發(fā)病率明顯較正常人高。報道［33］指出，360 例MG 患者中12 例伴有癲癇（3.3%）。因此，MG 患者可表現(xiàn)為癲癇。

MG 患者出現(xiàn)癲癇可能與腦內(nèi)存在AChR-Ab 有關［33］。而腦中出現(xiàn)AChR-Ab 且導致癲癇的原因可能為外周血中含有的B淋巴細胞在透過血腦屏障后會產(chǎn)生一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChR-Ab，它會在大腦中與腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元特異性抗原相互結(jié)合，從而導致免疫損傷，并破壞了腦神經(jīng)沖動傳導的反饋抑制環(huán)路平衡，而導致興奮性神經(jīng)元過度放電和傳播，進而在腦電圖上會出現(xiàn)癇性放電，臨床上也會出現(xiàn)癲癇發(fā)作的癥狀［33］。另一部分人認為MG 患者出現(xiàn)癲癇的機制是因為泛化的自身免疫［31］。

8 MG錐體束損害的發(fā)生機制

MG 患者可存在椎體束損害及甲狀腺功能亢進。張華等［31］報道，644 例MG 患者中11 例伴錐體束損害；且以上患者的椎體束癥狀在MG 治療后均好轉(zhuǎn)。

MG 患者錐體束損害的機制可能如下：①是AChR-Ab 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MG 伴錐體束損害的患者AChR-Ab 不僅與外周神經(jīng)肌肉接頭處AchR結(jié)合，而且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的AchR 結(jié)合［34］。②泛化自身免疫［35］。

綜上所述，MG 是一種主要累積骨骼肌的運動障礙性疾病。然而，MG 患者可能表現(xiàn)的不僅僅是眼球運動障礙、全身和呼吸無力等典型骨骼肌無力癥狀。也會表現(xiàn)出嗅覺及聽覺障礙、植物神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、認知功能障礙、精神和社會心理障礙、心臟及肝功能損害、癲癇、錐體束損害等非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙，與MG 患者AChR-Ab、AChR 抗體、MUSK 抗體異常表達及自身免疫因素有關。臨床診療過程中應注意篩查MG 患者的非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙的表現(xiàn)，有助于對MG 的及早診斷，改善患者生活質(zhì)量。