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        枸杞子活性成分藥理作用研究進(jìn)展

        2023-01-06 00:15:31蘇保洲
        江蘇中醫(yī)藥 2022年3期
        關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激

        蘇保洲

        (張家港市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇張家港 215600)

        枸杞子在我國已有2500多年的應(yīng)用歷史,首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,云其久服能堅(jiān)筋骨、輕身不老。枸杞子為茄科植物寧夏枸杞(Lycium barbarum L.)的干燥成熟果實(shí),味甘,性平,歸肝、腎經(jīng),有滋肝補(bǔ)腎、益精明目的功效,可用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、陽痿遺精、內(nèi)熱消渴、血虛萎黃、目昏不明[1]。本文收集整理近4年來枸杞子的研究文獻(xiàn),探討枸杞子及其活性成分的藥理作用。

        1 枸杞子的活性成分

        枸杞子富含枸杞多糖(LBP)、枸杞總黃酮(TFLB)。LBP是以木糖、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖和半乳糖醛酸組成的雜多糖或蛋白質(zhì)組成的復(fù)合多糖為主的水溶性多糖,具有抗氧化、抗腫瘤、抗輻射、調(diào)節(jié)免疫、減輕炎性反應(yīng)等作用。TFLB有清除自由基、降血脂、降血糖、抗衰老、治療心腦血管疾病等功效。枸杞子含有豐富的色素類物質(zhì),主要成分是脂溶性類胡蘿卜素類化合物。游離類胡蘿卜素包括β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)和玉米黃質(zhì);類胡蘿卜素脂肪酸酯主要為玉米黃質(zhì)雙棕櫚酸酯、玉米黃質(zhì)單棕櫚酸酯和β-隱黃質(zhì)棕櫚酸酯。類胡蘿卜素是營養(yǎng)性抗氧化劑,還有保肝作用。枸杞子還含有糖脂類、苯丙素類、綠原酸類衍生物、醌類、萜類、含氮類化合物、氨基酸、維生素、花青素、礦物質(zhì)、微量元素等。根據(jù)枸杞子的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究,收集到枸杞子活性成分45個,靶點(diǎn)203個,通路119條,主要涉及腫瘤壞死因子(TNF)信號通路、低氧誘導(dǎo)因子信號通路等和癌癥、乙肝、白血病等疾病通路[2]。

        2 枸杞子活性成分的藥理作用

        2.1 保護(hù)視功能 枸杞子中的類胡蘿卜素類即玉米黃質(zhì)、葉黃素、β-胡蘿卜素和LBP、TFLB、甜菜堿等多種生物活性成分,具有協(xié)同保護(hù)視力的作用。胡蘿卜素在人體內(nèi)轉(zhuǎn)換成維生素A,主要包括視黃醇、視黃醛和視黃酸3種分子形態(tài),視黃醛與視蛋白結(jié)合形成視紫紅質(zhì),在弱光的作用下視紫紅質(zhì)轉(zhuǎn)變成其同分異構(gòu)體,產(chǎn)生暗視力。胡蘿卜素能有效調(diào)節(jié)視神經(jīng),促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)視紫紅質(zhì)的合成或再生,維持機(jī)體的正常視力。枸杞子提取物對視網(wǎng)膜光損傷有保護(hù)作用。LBP通過抗氧化,穩(wěn)定血眼屏障,調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫,發(fā)揮保護(hù)視神經(jīng)的作用。LBP能激活視網(wǎng)膜相關(guān)因子2和血紅素加氧酶-1的蛋白信號通路,改善糖尿?。―M)大鼠視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激狀態(tài),保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞[3];LBP通過升高視網(wǎng)膜抑凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白的表達(dá)水平,降低視網(wǎng)膜細(xì)胞Caspase(凋亡蛋白酶)基因-3Bax mRNA和蛋白表達(dá)水平,從而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,以防治糖尿病視網(wǎng)膜病變[4];枸杞子的潛在作用靶點(diǎn)在晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)協(xié)同的AGERAGE信號通路和細(xì)胞衰老信號通路上大量聚集,以抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變由非增生期向增生期的進(jìn)展[5]。LBP通過提高晶狀體的抗氧化功能,促進(jìn)晶狀體上皮細(xì)胞熱休克蛋白27的表達(dá),從而降低DM性白內(nèi)障大鼠的晶狀體混濁度[6];LBP通過調(diào)節(jié)RAGE表達(dá)和淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,介導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活動,維護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障,提高神經(jīng)元存活率,進(jìn)而保護(hù)急性高眼壓小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)元和血管[7]。枸杞子中的36個活性成分和10個基因的關(guān)鍵靶點(diǎn),通過調(diào)控信號網(wǎng)絡(luò),或作用于虹膜色素上皮(IPE)細(xì)胞與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞的差異性基因表達(dá)譜,促進(jìn)IPE細(xì)胞分化為RPE細(xì)胞,對視網(wǎng)膜色素變性有治療作用[8]。枸杞子中的88個活性成分通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子A、白介素(IL)-8、IL-6、TNF、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9等靶點(diǎn),參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程,影響AGE-RAGE、IL-17等信號通路,改善年齡相關(guān)性黃斑變性[9]。

        2.2 改善生殖能力 枸杞子及其活性成分能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸和微量元素代謝,以保護(hù)生殖系統(tǒng)。枸杞汁能升高成年男性血清睪酮濃度,改變睪酮/皮質(zhì)醇比值水平,從而提高成年男性性欲、勃起功能和性交滿意度,增強(qiáng)成年男性的性功能和總體滿意度。LBP通過抗氧化應(yīng)激、清除自由基,抑制細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)細(xì)胞免疫,調(diào)節(jié)激素平衡,發(fā)揮修復(fù)男女性腺損傷的作用;LBP能顯著增加白消安生精障礙模型小鼠的生精干細(xì)胞、附睪精子質(zhì)量和睪丸精子生成量[10];LBP能提高精子數(shù)量及活動度、腎陽虛大鼠的性激素水平,改善腎陽虛大鼠的生殖功能[11];LBP能保護(hù)DM大鼠陰莖海綿體的氧化應(yīng)激損傷,明顯改善內(nèi)皮功能,提高勃起能力,對勃起功能障礙有治療作用[12]。

        2.3 防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病 枸杞子水提物能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受Aβ淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性的影響,減弱同型半胱氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡,發(fā)揮抗衰老、保護(hù)神經(jīng)和抗阿爾茨海默病的作用。LBP通過下調(diào)TNF-α、核因子(NF)-κB、Caspase-9基因轉(zhuǎn)錄活性及Bax蛋白表達(dá),增強(qiáng)I-κBα(抑制性核因子)基因轉(zhuǎn)錄活性及Bcl-2蛋白表達(dá),抑制缺糖缺氧損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[13];LBP能降低帕金森?。≒D)小鼠腦氧化應(yīng)激損傷,保護(hù)黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元[14]。枸杞子中的一種酸性雜多糖LFP-1具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用,對1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)的PD模型PC12細(xì)胞神經(jīng)毒性具有明顯的保護(hù)作用,在PC12細(xì)胞體外模型中能促進(jìn)神經(jīng)元的分化和突起生長,可用于防治PD的神經(jīng)退行性病變[15]。LBP能干預(yù)DM認(rèn)知功能障礙的多種發(fā)病機(jī)制,從而改善老年癡呆動物模型的學(xué)習(xí)記憶障礙[16]。枸杞子-五味子藥對的活性成分通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控機(jī)體類固醇激素代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié),以治療注意缺陷多動障礙[17]。LBP通過抗感染、增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激、保護(hù)海馬神經(jīng)元細(xì)胞,從而提高癲癇大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[18]。LBP能保護(hù)周圍神經(jīng),通過提高DM大鼠脊髓神經(jīng)中熱休克蛋白B8,促進(jìn)自噬,進(jìn)而緩解DM神經(jīng)病理性疼痛[19]。

        2.4 抗抑郁 抑郁癥是以顯著而持久的情感低落、思維遲緩和精神運(yùn)動性抑制三大癥狀為基本特征,伴失眠焦慮甚至出現(xiàn)自殺傾向的精神疾患。枸杞子能明顯改善抑郁大鼠的行為學(xué),調(diào)節(jié)抑郁大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能,使抑郁大鼠血清中皮質(zhì)醇含量明顯下降,減低大鼠海馬區(qū)谷氨酸受體的表達(dá)水平,從而保護(hù)海馬神經(jīng)元[20]。枸杞子甲醇提取物能降低焦慮和抑郁水平,對女性的作用超過男性[21]。

        2.5 保肝 枸杞子通過刺激人體內(nèi)源性因子來增加抗氧化活性,提升抗氧化酶的活力,減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生,保護(hù)肝細(xì)胞膜,從而提高機(jī)體能量儲備,有利于抵御外來物質(zhì)對肝臟的損害。LBP對化學(xué)性肝損傷、乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有修復(fù)和保護(hù)效應(yīng)[22];LBP還能降低非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠的脂代謝紊亂程度,降低肝臟氧化應(yīng)激水平[23]。枸杞子提取物通過抑制肝組織RORγt(轉(zhuǎn)錄因子)基因表達(dá),降低外周血輔助性T細(xì)胞(Th)17細(xì)胞含量,升高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)含量,調(diào)整Th17/Treg的平衡,從而抑制非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展[24]。

        2.6 保護(hù)腎臟 LBP對乙醇誘導(dǎo)的小鼠酒精性腎臟損傷有保護(hù)作用[25];LBP能減輕DM大鼠早期腎組織損傷,明顯改善糖尿病腎?。―N)兔足細(xì)胞的凋亡情況,減少足突的融合和基底膜的增厚,拮抗DM所導(dǎo)致的nephrin蛋白(足細(xì)胞間裂隙膜之結(jié)構(gòu)蛋白)表達(dá)的下降,防治DN[26];LBP能夠改善單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎組織的病理損傷,減少丙二醛(MDA)的釋放,提高超氧化物歧化酶(SOD)水平,減輕UUO大鼠腎臟組織中的氧化應(yīng)激狀態(tài)[27]。LBP能降低炎性因子、TNF-α及IL-1β含量,升高腎組織SOD活性,降低MDA含量,改善因缺血-再灌注引起的大鼠腎組織損傷[28]。

        2.7 肺保護(hù) LBP能抑制肺部炎癥反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激,減少細(xì)胞凋亡,緩解急性呼吸窘迫綜合征肺微血管內(nèi)皮屏障的損傷[29];LBP能調(diào)節(jié)硫酸鈹致人胚肺成纖維細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及原癌基因的表達(dá)[30];LBP通過抑制Ⅰ型膠原和α平滑肌肌動蛋白等基因的表達(dá),降低肺組織羥脯氨酸(HYP)的含量,從而抑制小鼠肺纖維化的發(fā)展[31]。

        2.8 防治糖尿病,改善代謝 LBP的主要組分甘露糖及其潛在靶標(biāo)代謝物肌醇,能改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)水平,提高外周細(xì)胞對葡萄糖的攝取,肌醇還能上調(diào)葡萄糖激酶表達(dá)水平,提高胰島素敏感性,改善葡萄糖代謝[32];LBP通過弱化巨噬細(xì)胞κB抑制蛋白磷酸化,抑制細(xì)胞核因子NF-κB核轉(zhuǎn)位,從而抑制髓樣分化因子88基因敲除小鼠2型糖尿病模型的部分促炎癥因子[33]。TFLB能延緩血糖升高速度,調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂,明顯保護(hù)DM大鼠胰島功能,進(jìn)而改善大鼠的胰島素抵抗[34];TFLB能改善高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,調(diào)節(jié)血管損傷相關(guān)因子的含量改變,延緩DM及其并發(fā)癥的進(jìn)展[35]。枸杞子乙酸乙酯提取物能明顯降低肥胖大鼠氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平,提高SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性,顯著降低體重和血脂水平,降低血清胰島素和葡萄糖水平,發(fā)揮抗肥胖的作用[36]。

        2.9 抗腫瘤 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)“化合物-預(yù)測靶點(diǎn)”研究表明,枸杞子中發(fā)揮抗癌作用的活性化合物有22個,可直接作用的抗癌靶點(diǎn)有6個,京都基因與基因組百科全書通路共28條,涉及癌癥通路、炎癥通路和免疫通路等[37]。LBP能夠抑制肝癌組織細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[38]。GRIN3A(NMDA受體3A)基因具有成為前列腺癌靶向治療位點(diǎn)的潛能,其在枸杞子對前列腺癌的治療機(jī)制中發(fā)揮重要作用[39]。

        2.10 骨關(guān)節(jié)保護(hù) 枸杞子提取物能有效調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠體內(nèi)的細(xì)胞因子,緩解大鼠骨分解情況,達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的[40]。LBP能抑制骨性關(guān)節(jié)炎中抗人CD151(單克隆抗體)和MMP-3的高表達(dá),從而減緩骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[41]。含LBP的血清能增加經(jīng)成骨誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨活性和礦化能力[42]。

        2.11 抗氧化 枸杞子中原花青素和TFLB都有很強(qiáng)的抗氧化活性[43]。枸杞子發(fā)酵液能清除細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的含量[44]。LBP可通過抗氧化和抗凋亡,對過氧化氫所致的主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮保護(hù)作用[45]。

        2.12 調(diào)節(jié)免疫 LBP能降低坐骨神經(jīng)損傷小鼠的機(jī)體免疫反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)受損神經(jīng)的功能恢復(fù)[46];LBP-X能激活單核細(xì)胞,并能增強(qiáng)單核細(xì)胞的抗原呈遞功能[47]。

        2.13 延緩衰老 枸杞子能通過清除自由基,顯著增加SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平,增加HYP含量,降低MDA,發(fā)揮延緩衰老的作用[48]。LBP能提高大腦皮層抗氧化酶活性,抑制海馬神經(jīng)元老化,從而改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[49];LBP可通過提高衰老皮膚抗氧化物酶的活性,降低氧化產(chǎn)物含量,進(jìn)而延緩皮膚衰老[50]。

        3 結(jié)語

        綜上,枸杞子對多系統(tǒng)多種疾病有效。如《藥性論》所言:“枸杞能補(bǔ)精氣,治多種不足,能使顏面光澤,白發(fā)變黑,并能明目安神,使人長壽?!钡C合分析枸杞子的研究現(xiàn)狀,其藥理作用大多源自實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床總結(jié),而且是多種成分的綜合性作用,缺乏系統(tǒng)性、針對性和精準(zhǔn)性。如何讓枸杞子與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融為一體,精準(zhǔn)高效地發(fā)揮作用,需要全方位系統(tǒng)規(guī)劃,多學(xué)科、多單位協(xié)作,將活性成分提取、藥理研究、動物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用相結(jié)合,通過大樣本觀察、大數(shù)據(jù)分析,明晰枸杞子的活性成分與優(yōu)化組合、作用靶點(diǎn)、作用路徑、作用機(jī)制,進(jìn)一步挖掘優(yōu)勢制劑,提升枸杞子治療“虛勞精虧”的效用,更大程度地發(fā)揮枸杞子在養(yǎng)生、防病、治病方面的作用。

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