王禎芝 張美玲 熊 康 周 鋒

（1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西咸陽 712000）

腦卒中是指腦血管突然破裂或阻塞導致腦部血液循環(huán)障礙，從而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，可分為缺血性腦卒中或出血性腦卒中，主要表現(xiàn)為意識障礙、肢體偏癱、失語等神經(jīng)系統(tǒng)的損害。本病起病急驟、病情兇險、死亡率極高，是目前中老年人致死性疾病之一[1]。認知障礙（cognitive impairment，CI）是腦卒中的常見后遺癥，表現(xiàn)為記憶、學習、執(zhí)行能力低下，世界衛(wèi)生組織已提出“認知障礙是嚴峻的全球公共衛(wèi)生與社會照護挑戰(zhàn)”，因此，深入探討認知障礙的發(fā)病機制，針對其開展防治工作意義重大[2-4]。西醫(yī)臨床多采用改善腦細胞代謝、促進神經(jīng)細胞生長等藥物治療血管性認知障礙，但療效均不顯著[5-6]。

腦卒中后認知障礙可歸屬于中醫(yī)學“中風”“健忘”“呆病”范疇?！端貑枴ふ{經(jīng)論》云：“血并于下，氣并于上，亂而喜忘”，此為該病病機?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》記載針刺治療該病：“瀉其有余，補其不足，陰陽平復，用針若此，疾于解惑。”研究表明，針刺可顯著降低腦卒中后遺癥發(fā)生率，治療認知障礙療效肯定，并揭示針刺能調整血液流變學及神經(jīng)電生理學，保護神經(jīng)元[7-9]。本課題組分析近年來國內外研究，發(fā)現(xiàn)針刺療法在治療腦卒中后認知障礙方面取得了可喜的進展，很多研究者對其治療機制也進行了深入探索。本文對近年來針刺治療腦卒中后認知障礙的作用機制研究做一綜述，以期為其臨床應用及后續(xù)的研究提供依據(jù)。

1 抑制β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）過度沉積

Aβ是具有強神經(jīng)毒作用的蛋白分子，其含量及表達所引起的神經(jīng)毒性引發(fā)下游的一系列病理變化。已有實驗證明針刺能夠減少Aβ1-42沉積并減輕其引起的細胞損傷，同時又能促進神經(jīng)再生[10]。Aβ神經(jīng)毒性作用與出血性腦卒中的發(fā)生密切相關，可能是出血性腦卒中患者早期認知功能減退的主要影響因子[11]。

劉智斌教授認為：“印堂”乃督脈奇穴，而督脈為“陽脈之?！?，可“入絡腦”，刺之可調理督脈達醒腦之效；“迎香”屬手、足陽明經(jīng)交會穴，可調陽經(jīng)，刺之可宣通陽明達開竅之功。針刺雙側迎香、印堂穴總結為“嗅三針”。劉智斌教授團隊在長期應用“嗅三針”干預老年性癡呆、血管性癡呆的臨床研究中發(fā)現(xiàn)“嗅三針”電針刺激可改善認知障礙患者癥狀，并開展了一系列“嗅三針”電針刺激的實驗研究。王淵等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，“嗅三針”能夠增加阿爾茨海默癥（alzheimer's disease，AD）小鼠穿越平臺次數(shù)和靶象限占總時間的百分比，且能顯著減少海馬區(qū)淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、Aβ蛋白的表達，達到控制AD的作用。王斌[13]在探討“嗅三針”對AD的β淀粉樣肽生成途徑的干預效應時，通過觀察大鼠海馬APP、酸性蛋白水解酶的蛋白含量變化，發(fā)現(xiàn)“嗅三針”通過干預嗅覺通路不僅能夠調節(jié)Aβ的生成途徑，還能對AD神經(jīng)軸突損傷的神經(jīng)元有修復和重塑的作用，延緩AD疾病進程。有研究證實，“嗅三針”改善快速老化動物模型（senescence-accelerated mousepron8，SAMP8）小鼠空間記憶能力的作用與抑制小鼠海馬中Aβ、p38MAPK的表達及增加SYP的表達有關，說明“嗅三針”能夠明顯改善SAMP8小鼠的學習記憶能力，其機制是通過抑制Aβ在海馬中的過度表達，減少神經(jīng)元的損傷，促進突觸的再生[14]。

2 抑制興奮性氨基酸的釋放

氨基酸類神經(jīng)遞質包括興奮性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸（IAA），谷氨酸（Glu）是最為重要的興奮性神經(jīng)遞質之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內含量最高、分布最廣泛，與大腦發(fā)育、學習和記憶等方面有著密切的關系[15]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激可能抑制不同興奮性氨基酸（Glu、天冬氨酸）的釋放，糾正EAA/IAA失衡，從而達到減輕腦卒中后腦組織神經(jīng)功能損害的作用[16]。

賈成文等[17]觀察了針刺百會、風府、腎俞、懸鐘、涌泉穴對AD大鼠行為學及谷氨酸脫羧酶（GAD）、酪氨酸羥化酶（TH）的影響，發(fā)現(xiàn)針刺能明顯改善大鼠的行為學能力，提高大鼠腦組織GAD、TH的含量，說明本法對AD有較好的防治作用。張?zhí)N[18]觀察了電針神庭、百會對腦缺血再灌注大鼠認知功能障礙的影響，發(fā)現(xiàn)電針神庭、百會可以抑制腦缺血再灌注大鼠Glu的過度釋放，調節(jié)NMDAR受體的表達，減少Ca2+超載。上述研究提示，針刺可通過抑制谷氨酸的過度釋放來減輕神經(jīng)功能損傷，改善學習記憶功能。

3 抑制炎性細胞因子的表達

隨著分子生物學技術的發(fā)展，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物學特性的研究也愈發(fā)深入。大量研究證實，免疫炎性反應參與了腦卒中后認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程[19]。炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1（IL-1）、C反應蛋白（CRP）等，引起的炎性反應導致輕度認知障礙越來越受到大家的重視[20]。對免疫炎性反應的影響可能是針刺改善腦卒中后認知障礙大鼠學習記憶能力的作用機制之一[21]。

徐耀[22]研究表明，“嗅三針”電針刺激對AD模型小鼠學習記憶有明顯改善，刺激后小鼠炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1β的表達顯著高于正常組，說明“嗅三針”可以明顯抑制炎癥因子的釋放，減少腦組織炎性細胞浸潤，從而抑制AD病理過程中的炎癥反應。王淵等[23]發(fā)現(xiàn)“嗅三針”可降低AD小鼠海馬炎癥因子IL-1β、TNF-α表達，發(fā)揮腦保護、改善學習記憶的作用。王玉[24]發(fā)現(xiàn)針刺小鼠百會、關元、豐隆穴可降低動脈粥樣硬化引發(fā)的輕度認知障礙小鼠大腦皮層IL-1β、TNF-α炎癥因子的含量，抑制炎性連鎖反應通路的激活及神經(jīng)毒性對腦組織的損害，提高小鼠的學習記憶能力。

4 改善腦血管血液流變性

腦卒中患者腦血管的血液流速相對較低，腦組織的毛細血管灌注所需壓力缺乏，導致認知障礙的發(fā)生[25]。針刺可調節(jié)海馬區(qū)血液循環(huán)的血液流變學指標，促進腦血管側支循環(huán)的建立，通過減低血液黏度、血細胞比容和紅細胞聚集來改變海馬區(qū)血流量以保護更多海馬神經(jīng)元，從而增加腦組織血液供應，促進腦細胞功能的恢復[26]。血液動力學因素尤其是血液動力學異常所致的血管重建，在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，與腦卒中的發(fā)生密切相關。從正常到卒中，不同危險因素對腦血管功能損害的機理不同，程度不一，改變腦血管血液流變性是改變腦卒中后認知功能的潛在機制之一。

牛文民等[27]研究“嗅三針”電刺激干預急性局灶性腦缺血再灌注大鼠病理損傷的作用機制，結果提示“嗅三針”電刺激可提高急性局灶性腦缺血再灌注大鼠皮質組織過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性和總抗氧化能力（T-AOC），降低大腦皮質一氧化氮（NO）和血漿內皮素（ET）及脂質過氧化物（LPO）含量，這是“嗅三針”電刺激改善腦缺血再灌注腦損傷的機制之一。

5 平衡氧化應激

氧化應激（oxidative stress，OS）是指機體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生過多的自由基，對機體造成的負面影響。氧化應激導致神經(jīng)元細胞線粒體蛋白的表達活性降低及氧化基因受損，參與帕金森、血管性認知障礙等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程[28]。腦卒中后當氧化應激被激活時，大量的氧化中間產(chǎn)物損傷腦組織，進而加劇認知障礙的程度[29]。腦部缺血缺氧均可誘導氧化應激而引起認知功能障礙[30]，氧化應激損傷是腦卒中后發(fā)生認知功能受損的主要原因。

牛文民等[27]發(fā)現(xiàn)經(jīng)“嗅三針”治療后，腦缺血大鼠大腦皮層神經(jīng)元線粒體體視學及血清還原型谷胱甘肽（GSH）和血清GSH-Px檢測結果均有明顯改善，氧化應激得到較好改善。有研究表明，“嗅三針”不僅能夠明顯提高大腦皮質超氧化物歧化酶（SOD）的活性，還顯著降低了NO、一氧化氮合成酶（NOS）及丙二醛（MDA）含量，進而影響血液流變學指標發(fā)揮抗氧化作用，抑制神經(jīng)元細胞凋亡，保護腦組織[31-32]。

6 抑制神經(jīng)元細胞凋亡

細胞凋亡指為維持內環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主有序的死亡。隨著分子生物學技術的發(fā)展，對多種細胞凋亡的過程有了相當?shù)恼J識，凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關系，如認知障礙、自身免疫性疾病等。有學者認為海馬中膽堿能系統(tǒng)功能受損與神經(jīng)元細胞凋亡參與了認知障礙的發(fā)生有關。研究表明，針刺可通過抑制凋亡信號的傳導而抑制凋亡，促進神經(jīng)細胞修復，從而改善認知功能[33]，所以抑制海馬神經(jīng)元凋亡對腦卒中后認知障礙的防治有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn)，“嗅三針”電針刺激能提高大鼠嗅球堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、海馬組織Bcl-2表達[34-35]，而bFGF與凋亡和增殖相關，Bcl-2是凋亡關鍵蛋白[36-37]，說明“嗅三針”對海馬神經(jīng)元的凋亡及增殖有調控作用。另有研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血后海馬組織糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）高表達會抑制β-catenin的修復和增殖功能，同時會削弱AKT的抗凋亡作用，加劇了海馬神經(jīng)元凋亡及增殖平衡失調[38]。覃蔚嵐[39]發(fā)現(xiàn)藥線灸結合電針百會、四神聰、神庭、風池、內關、足三里、三陰交能提高大鼠海馬CA1區(qū)細胞凋亡相關指標Bcl-2水平，該療法通過下調C-fos和Bax，上調Bcl-2，維持Bax/Bcl-2相對平衡，以減輕海馬區(qū)神經(jīng)細胞壞死，抑制海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細胞凋亡，具有神經(jīng)保護作用。

7 調節(jié)酶活性

膽堿能系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關系密切，乙酰膽堿（Ach）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質，在學習記憶中起重要作用。Ach作為大腦組織中重要的一種神經(jīng)遞質，是記憶形成的必需神經(jīng)遞質和長期記憶的生理基礎，海馬膽堿乙?；福–hAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）是細胞內信號傳導通路的重要媒介，起著調節(jié)細胞生長和分化的作用。Ach的作用機制是通過腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)來維持大腦的覺醒狀態(tài)，Ach在大腦皮層及海馬的缺失將會引起空間認知和記憶障礙，造成腦功能紊亂。腦卒中后中樞膽堿能神經(jīng)遞質受體及其功能可能受損，從而引起認知功能的損害[40]。

劉智斌等[41]研究發(fā)現(xiàn)，“嗅三針”能夠顯著增強癡呆大鼠學習記憶功能，且能提高海馬膽堿乙?；福–hAT）、乙酰膽堿酯酶（AchE）活性，說明“嗅三針”可能通過調節(jié)乙酰膽堿的代謝狀況來達到治療認知障礙的目的。也有研究觀察到，“嗅三針”不但能提高大鼠大腦邊緣葉皮質乙酰膽堿酯酶活性，而且能增加大鼠大腦邊緣葉皮質ChAT的面密度、數(shù)密度、陽性目標數(shù)，并可能通過強化膽堿能中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能達到改善AD癥狀或延緩AD發(fā)展的目的[42]。牛文民等[43]發(fā)現(xiàn)“嗅三針”能提高AD大鼠海馬ChAT和SOD活性，表明針刺可以調節(jié)腦內乙酰膽堿代謝，進而改善AD大鼠的記憶功能。

8 提高突觸可塑性

有學者研究發(fā)現(xiàn)突觸可塑性是學習記憶的基礎，早期突觸可塑性損傷目前被認為是腦卒中后認知功能受損的主要原因之一[44]。調節(jié)海馬突觸可塑性在治療神經(jīng)退行性病變如腦卒中后認知障礙、帕金森病、AD等方面有著重要地位[45]。突觸素（SYN）、突觸后致密物95（PSD-95）與神經(jīng)生長、修復再生和突觸重塑密切相關，它們通過參與神經(jīng)發(fā)育和分化、突觸結構發(fā)生及再塑，影響突觸形態(tài)結構，同時也通過參與神經(jīng)遞質和長時程增強的調節(jié)影響突觸傳遞效能，從而調節(jié)突觸可塑性[46]。最新研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以從多信號轉導途徑影響突觸的可塑性，但各信號通路的組成、結構十分復雜，不同信號通路之間是否存在聯(lián)系以及與突觸可塑性的關系仍需大量研究來證實[47]。

王威等[48]研究發(fā)現(xiàn)，針刺百會、大椎、腎俞、足三里穴可以抑制突觸減少，增加海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)目，促進海馬CA1區(qū)重建，并提高突觸素表達，因而起到改善學習能力的作用。研究發(fā)現(xiàn)，電針百會、神庭穴可以增強血管性癡呆大鼠海馬CA3-CA1區(qū)LTP，調節(jié)Nr2B、GluR1以及CaMKⅡ蛋白表達及其磷酸化水平，進而提高其突觸可塑性，其分子機制可能與上調突觸后受體及其鈣信號傳導相關蛋白的表達及其磷酸化水平有關[49]。也有研究觀察到電針百會、神庭穴可抑制大鼠腦缺血區(qū)突觸結構的進一步損害、增強突觸傳遞的有效性，能夠促進突觸樹突棘的分支數(shù)量和密度的增加，表明電針可以提高突觸可塑性[50]。

9 結語

近年來，隨著現(xiàn)代研究的深入和檢測技術的多樣化，我國學者應用針刺治療腦卒中后認知障礙的機制研究已取得一些階段性進展。結合臨床經(jīng)驗和文獻報道，我們發(fā)現(xiàn)針刺治療能夠影響Aβ蛋白的表達及細胞凋亡因子Bcl-2的表達，保護腦神經(jīng)細胞結構，穩(wěn)定和修復神經(jīng)元結構功能，抑制炎癥細胞因子的表達，改善腦循環(huán)，調節(jié)神經(jīng)遞質，抑制神經(jīng)元細胞凋亡，從而改善認知障礙。針刺作為中醫(yī)的特色治療方法，治療腦卒中后認知障礙具有較好的臨床療效，且針刺具有操作簡便易行、經(jīng)濟、安全的優(yōu)點，避免了藥物毒副作用，降低了醫(yī)療投入，療程短，見效快，值得推廣應用。

研究中我們也發(fā)現(xiàn)，由于針刺治療腦卒中后認知障礙文獻的整體數(shù)量并不多，導致最終納入的文獻數(shù)量較少。下一步有必要繼續(xù)從現(xiàn)代科學的角度更深入地闡明針刺治療腦卒中后認知障礙的作用機制，探尋不同途徑的信號傳遞以及對突觸可塑性的作用，為進一步揭示針刺治療腦卒中后認知障礙的效應機制提供科學依據(jù)，也為臨床應用提供參考。