鄭國峰，商雨峣,徐海峰

(1.生態(tài)環(huán)境部核與輻射安全中心，北京 100082；2.中國同輻北京分公司，北京 100082)

國際放射防護(hù)委員會(ICRP)在第9號出版物(1966年)提出了線性無閾(LNT)模型[1-2]。美國國家輻射防護(hù)和測量委員會(NCRP)27號評論(2018年)認(rèn)為近年來的多數(shù)流行病學(xué)研究支持采用LNT[3]。該模型雖然尚未被科學(xué)所驗證(低LET輻射對癌癥的誘發(fā)，已經(jīng)在大約100 mGy和更高的劑量范圍內(nèi)得到了證實)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該模型是對現(xiàn)有實驗和流行病學(xué)數(shù)據(jù)最合適的解釋，且與目前對隨機(jī)效應(yīng)的理解相一致。更為重要的是，LNT模型所假定的劑量響應(yīng)的線性和劑量的可加性為低劑量范圍內(nèi)放射防護(hù)中所使用的概念奠定了基礎(chǔ)[4]。NCRP認(rèn)為“在輻射保護(hù)方面，LNT模型比其他任何劑量效應(yīng)模型更務(wù)實或更謹(jǐn)慎[5]”。

輻射照射的大多數(shù)有害健康效應(yīng)可以分為兩種類型：一是髙劑量照射后由于大部分細(xì)胞被殺死或功能喪失而產(chǎn)生的有害組織反應(yīng)。二是高劑量或低劑量(即200 mGy 以下的組織或器官吸收劑量[6]，也有人認(rèn)為低劑量指小于1 Gy的劑量[7])引起的隨機(jī)性效應(yīng)，隨機(jī)性效應(yīng)包括由于體細(xì)胞突變而在受照個體內(nèi)形成的癌癥和由于生殖細(xì)胞突變而在其后代身上發(fā)生的遺傳疾病。另外還有胚胎和胎兒的輻射生物效應(yīng)，以及非癌癥疾病的輻射生物效應(yīng)[4]。

表1給出了幾種輻射生物效應(yīng)的劑量-響應(yīng)關(guān)系描述[4]。由表1可知，確定性效應(yīng)的閾劑量響應(yīng)關(guān)系最為明確和具體；對于胚胎和胎兒效應(yīng)，目前的認(rèn)識更傾向于閾劑量的存在；非癌癥效應(yīng)是否存在閾劑量尚無法明確判斷，但I(xiàn)CRP第103號出版物(2007年)認(rèn)為現(xiàn)有資料不能用于輻射劑量小于大約100 mSv情況下非癌癥效應(yīng)的危害估計。目前最為關(guān)注的是對于隨機(jī)性效應(yīng)，低劑量范圍內(nèi)的LNT模型是否仍然適用(或有條件適用)。

表1 幾種輻射生物效應(yīng)的劑量響應(yīng)關(guān)系

1 LNT模型面臨的挑戰(zhàn)

1.1 低劑量輻射生物效應(yīng)研究的新進(jìn)展

1990年以來，與輻射生物效應(yīng)有關(guān)的新進(jìn)展主要集中在單次照射或年累積照射給出的有效劑量低于約100 mSv(或吸收劑量約為100 mGy的低LET輻射)時體細(xì)胞、組織表現(xiàn)出的生物物理學(xué)現(xiàn)象[4]：一是細(xì)胞的興奮效應(yīng)[4,8]，興奮效應(yīng)表明低劑量輻射對機(jī)體有益，有助于防止其后高劑量輻射的有害影響[9]，主要體現(xiàn)在可以誘導(dǎo)免疫功能增強(qiáng)，刺激正常細(xì)胞增殖，激活抗氧化功能以及抗腫瘤作用[10]。二是細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，即細(xì)胞在接受低劑量電離輻射后可對高劑量輻射產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，這可能是DNA自我修復(fù)導(dǎo)致的結(jié)果。三是低劑量誘發(fā)DNA損傷[4,8]，包括單鏈斷裂、雙鏈斷裂和堿基損傷，其中最主要的是雙鏈斷裂[11]。四是輻射誘發(fā)的基因組不穩(wěn)定性和旁效應(yīng)[4]，旁效應(yīng)現(xiàn)象在多種細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，包括淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞[10]。五是超敏感反應(yīng)(Hyper-Radio Sensitivity，HRS)[12-13]，即腫瘤細(xì)胞對很低劑量照射較敏感而對其后劑量區(qū)域敏感性下降的現(xiàn)象[14]。再有癌的易感性，癌癥易感疾病對輻射致腫瘤效應(yīng)表現(xiàn)高于正常的敏感性[4]。

此外，自1990年以來的大量研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了DNA損傷在放射生物學(xué)效應(yīng)(如誘發(fā)癌癥)中的重要性，即DNA損傷和修復(fù)過程的活躍程度是細(xì)胞的劑量/劑量率效應(yīng)、輻射生物效應(yīng)的主要決定因素。通過凋亡剔除放射損傷細(xì)胞可以被視為是另一種修復(fù)方式，也就是說凋亡能減少攜帶有突變的存活細(xì)胞的頻率。ICRP第99號出版物指出，細(xì)胞有能力承受和修復(fù)自然發(fā)生的較大密度DNA氧化損傷。若細(xì)胞能恰當(dāng)?shù)匦迯?fù)相對高水平的自發(fā)DNA損傷，那么由于幾十個mGy照射產(chǎn)生的少量DNA附加損傷對癌癥危險的影響可能很小，或沒有影響[4,7-8]。

非靶效應(yīng)(在旁效應(yīng)和基因組不穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上提出的)現(xiàn)象將對職業(yè)、醫(yī)學(xué)和公眾照射的癌癥危險評價，特別是對LNT模型輻射危險數(shù)據(jù)外推到低劑量水平產(chǎn)生影響。如果旁效應(yīng)被證明對低劑量下的細(xì)胞效應(yīng)有顯著作用時，那么在低LET輻射的劑量為幾個mGy或更低的情況下，細(xì)胞中靶事件的響應(yīng)就可能不再遵循線性比例關(guān)系了[4]。

1.2 LNT模型在低劑量危險度估算中遇到的問題

(1) LNT模型外推到低劑量時存在不確定性

有研究認(rèn)為LNT模型的主要缺陷是對突變和DNA損傷的研究進(jìn)行了不適當(dāng)?shù)耐馔疲@些研究是在以高劑量率交付的高劑量下進(jìn)行的[15]。

ICRP第99號出版物、第103號出版物注意到一些報告報道了由原爆幸存者和小鼠遺傳數(shù)據(jù)推斷出的認(rèn)識：由高、中劑量流行病學(xué)數(shù)據(jù)獲得的劑量-響應(yīng)關(guān)系外推到低劑量時可能高估了遺傳效應(yīng)的危險[4,8,16-18]。

聯(lián)合國原子輻射影響科學(xué)委員會(UNSCEAR)在2008年報告[19]中給出了如下資料：1991—2005年間，切爾諾貝利核事故影響范圍內(nèi)的白俄羅斯、俄羅斯聯(lián)邦和烏克蘭在事故期間遭受輻射照射的兒童(1986年受照時的年齡小于14歲)和少年(1986年受照時的年齡小于18歲)中報道有6 848例甲狀腺癌患者，其中一部分超額甲狀腺癌癥發(fā)生率來源于正常的新陳代謝疾病發(fā)生率；絕大多數(shù)超額甲狀腺癌癥發(fā)生率歸因于核事故輻射照射[20]。

(2) 低劑量LNT模型具有超線性組分

在低劑量范圍內(nèi)，DNA損傷在所有劑量中是線性的，但低劑量照射不會改變癌癥風(fēng)險[21]。主要是考慮到低劑量可能引起刺激，也可能引起有益的機(jī)體反應(yīng)[22]。有研究表明，在100 mGy以下的單次照射下，有益的影響往往超過有害的影響[23]，在這個劑量范圍內(nèi)的照射可以刺激保護(hù)機(jī)制，不僅可以恢復(fù)最初的DNA損傷，而且還可以減輕隨后高劑量輻射引起的確定性效應(yīng)[24]。

DeVita等(2000年)報道的暴露于切爾諾貝利核事故落下灰而受到內(nèi)污染的兒童健康狀況調(diào)查表明，未發(fā)現(xiàn)與核事故照射直接相關(guān)的疾病[25-26]。

某些學(xué)者建議，癌癥誘發(fā)的輻射劑量響應(yīng)在低劑量情況下具有超線性組分，即由高劑量下獲得的劑量響應(yīng)關(guān)系觀察結(jié)果預(yù)測低劑量時的照射致癌危險將明顯低估真正危險。英國體內(nèi)放射體輻射危險調(diào)查委員會(2004年)也分析了癌癥危險被低估的正確性，尤其是對于內(nèi)照射[7]。

LNT模型在低劑量范圍預(yù)測照射致癌效應(yīng)和遺傳效應(yīng)時，無論是低估還是高估都說明細(xì)胞的劑量響應(yīng)關(guān)系存在超線性組分。大部分來自細(xì)胞研究的相關(guān)數(shù)據(jù)與劑量-致癌效應(yīng)響應(yīng)關(guān)系相一致，即線性平方(Linear-Quadratic，LQ)模型可描述低LET輻射所包含的全部劑量響應(yīng)關(guān)系。如細(xì)胞存活作為劑量函數(shù)通常可以用LQ模型來描述[3]：

S=exp-(αD+βD2)

式中，S表示細(xì)胞存活；D表示劑量；常數(shù)α是描述細(xì)胞存活(對數(shù))與劑量(線性)的半對數(shù)關(guān)系中細(xì)胞死亡敏感性的線性項系數(shù)；β是描述細(xì)胞對更高輻射劑量的增加敏感性的平方項系數(shù)。

圖1給出了LQ模型描述的細(xì)胞存活與受照劑量的劑量響應(yīng)關(guān)系。由圖1可知：①當(dāng)輻射劑量率低于0.1 Gy·h-1左右時，在照射過程中細(xì)胞會修復(fù)輻射損傷，致使β項降低(在非常低的劑量率下會降至零)，而使劑量響應(yīng)關(guān)系逐步趨向線性；②隨著LET的提高，劑量響應(yīng)關(guān)系曲線也會不斷趨向線性(對于高LET照射，可修復(fù)的細(xì)胞損傷更少，因此β項和劑量率效應(yīng)相對要小或缺乏，細(xì)胞存活劑量響應(yīng)曲線也就沒有HRS成分的存在)。

圖1 LQ模型描述細(xì)胞存活(S)劑量響應(yīng)關(guān)系

(3) 低劑量輻射效應(yīng)可能存在閾值

某些類型腫瘤(如慢性淋巴性白血病)，不論在任何劑量水平均未發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率的增加，這意味著照射不能誘發(fā)這類腫瘤的發(fā)生；而另一些類型的腫瘤(如骨肉瘤)只有在高劑量水平(>10 Sv)條件下，其發(fā)生率的增加才能被檢出[27]。

根據(jù)UNSCEAR 2008年報告[13]，切爾諾貝利核事故中已注冊登記的53萬名恢復(fù)操作人員在1986—1990年遭受的劑量(主要是外照射)介于0.02～0.5 Gy之間，其所受的平均有效劑量約為120 mSv(含內(nèi)照射)；11.5萬名撤離人員在1986—2005年間所受的平均有效劑量約為30 mSv；事故后20年(1987—2006年)里仍居住在受污染區(qū)域的居民所受平均有效劑量約為9 mSv[21]；在俄羅斯、俄羅斯聯(lián)邦和烏克蘭外圍的受核事故影響的歐洲國家居民在事故頭一年所受的平均有效劑量不足1 mSv(其后所受劑量會逐步減少)；其余距離切爾諾貝利較遠(yuǎn)的歐洲國家居民終生所受平均有效劑量估計在1 mSv以下[21]。事故發(fā)生20年后，目前尚無科學(xué)證據(jù)表明總的癌癥發(fā)病率或死亡率及其他可能與核事故照射相關(guān)的非惡性疾病的增加，也未觀察到白血病發(fā)生率的升高[21,28]。

2 低劑量LNT模型適用性分析

2.1 低劑量輻射生物效應(yīng)仍需進(jìn)一步研究

(1) 適應(yīng)性反應(yīng)表達(dá)存在不確定性

UNSCEAR 2000年報告、ICRP第99號出版物認(rèn)為，適應(yīng)性反應(yīng)無論是體內(nèi)還是在體外，都不是細(xì)胞的普適性特征(其表達(dá)具有相當(dāng)大的個體差異性)，即使是研究最多的人類淋巴細(xì)胞，也無證據(jù)顯示在幾十個mGy的低劑量下能誘發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)。盡管適應(yīng)性反應(yīng)實驗有一些陽性結(jié)果(如動物的輻射誘發(fā)腫瘤形成的實驗)，但并不能提供一致的證據(jù)來表明減輕負(fù)面健康效應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，這也從側(cè)面說明了細(xì)胞在輻射照射下表現(xiàn)出的適應(yīng)性反應(yīng)具有極不確定的生物學(xué)基礎(chǔ)，其表達(dá)存在不確定性[4,8,18,27]。David Costantini和Benny Borremans提出了反對LNT的觀點，認(rèn)為流行病學(xué)和生理學(xué)研究沒有發(fā)現(xiàn)生活在天然高本底輻射地區(qū)和生活在低本底輻射地區(qū)的人在DNA損傷、癌癥標(biāo)志物或染色體畸變等端點方面存在一致的差異[22]，但這說明了細(xì)胞在低劑量照射下的適應(yīng)性還需進(jìn)一步研究。另外，ICRP第103號出版物也指出，目前還沒有正當(dāng)理由支持將適應(yīng)性反應(yīng)結(jié)合到以放射防護(hù)為目的的生物學(xué)框架中加以考慮[4]。

(2) 旁效應(yīng)還有待進(jìn)一步研究

目前的一些低LET輻射旁效應(yīng)研究大部分是在α粒子或質(zhì)子照射細(xì)胞中進(jìn)行的，其發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制(是多方面的)如何，對人類健康影響究竟有多大，還需要更精確的研究[4,12]。

同時，非靶效應(yīng)等并不足以完全否定LNT。目前有很多新信息，使得非靶效應(yīng)與可觀察到的歸因于輻射照射的健康效應(yīng)之間因果關(guān)系的討論依然繼續(xù)引人關(guān)注。UNSCEAR(2012年)認(rèn)為，目前有效數(shù)據(jù)提供的證據(jù)支持上述的相關(guān)疾病存在，但這并不能當(dāng)作是非靶效應(yīng)與健康效應(yīng)因果關(guān)系的存在[29]。因為有文獻(xiàn)提出了旁效應(yīng)通過細(xì)胞凋亡機(jī)制能起到降低癌癥風(fēng)險的作用。有一些報道建議把電離輻射誘導(dǎo)的旁效應(yīng)看作是細(xì)胞一般應(yīng)急反應(yīng)的某種表達(dá)，若此觀點得到證實，則可能暗示能影響低劑量輻射風(fēng)險評價的旁效應(yīng)可能是眾多影響細(xì)胞一般應(yīng)急反應(yīng)的因素之一。因此，確認(rèn)旁效應(yīng)在輻射相關(guān)疾病評價中是增強(qiáng)風(fēng)險還是降低風(fēng)險就顯得格外重要。為確定旁效應(yīng)對健康風(fēng)險的具體影響，對缺乏一致性認(rèn)識的旁效應(yīng)開展進(jìn)一步的研究是必須的[29]。

總之，對旁效應(yīng)來說，目前雖然存在較有力的證據(jù)并能令人信服的調(diào)整癌癥風(fēng)險評估。然而，旁效應(yīng)到底是增加癌癥風(fēng)險還是降低癌癥風(fēng)險還沒有得到確認(rèn)[29]。因此，非靶效應(yīng)等并不足以完全否定LNT模型在低劑量、低劑量率輻射風(fēng)險評價中應(yīng)具有的價值。

(3) 基因組不穩(wěn)定性有可能選擇性發(fā)生

盡管在建立的細(xì)胞系上開展的大規(guī)模培養(yǎng)實驗再現(xiàn)了持續(xù)性染色體不穩(wěn)定性，但很少有克隆細(xì)胞群和正常二倍體細(xì)胞的研究報道。ICRP第103號出版物提供了一個實驗，該實驗采用大規(guī)模培養(yǎng)和克隆技術(shù)，進(jìn)行了人的二倍體成纖維細(xì)胞的研究，該研究特別指出沒有發(fā)現(xiàn)基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象的證據(jù)[4]。另外，ICRP第103號出版物指出，輻射照射誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性參與輻射致癌效應(yīng)的證據(jù)還不確鑿，或者還存在不同的觀點[4]。

2.2 LNT模型并不排除非線性和有閾的存在

(1) LNT模型并不排除非線性

ICRP (1991年)建議對于劑量小于0.2 Gy或者劑量率小于0.1 Gy·h-1的低劑量率輻射，采用劑量和劑量率效能因數(shù)(Dose and Dose-rate effectiveness factor，DDREF)以降低線性模型的危險系數(shù)。UNSCEAR 1993年報告在審議了大量實驗資料的基礎(chǔ)上，考慮了3種無閾模型：線性、線性平方和純平方模型。并認(rèn)為上述3種劑量響應(yīng)關(guān)系為動物實驗研究及人群腫瘤誘發(fā)數(shù)據(jù)提供了通用的模型[4]。

(2) 有閾與無閾是相對的

組織反應(yīng)是在某特定組織受照射后，發(fā)生在一群關(guān)鍵細(xì)胞中的輻射損傷反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的功能障礙或死亡，而在轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎^察到的臨床表現(xiàn)前，這些損傷必須持續(xù)存在或發(fā)展。也就是說，組織反應(yīng)的“有閾”針對的是組織或器官；但考察隨機(jī)性效應(yīng)時，多數(shù)效應(yīng)的實例針對的又是細(xì)胞水平或分子水平(考察尺度不同)，如ICRP第41號出版物[30](1984年)把隨機(jī)性效應(yīng)當(dāng)作單個細(xì)胞效應(yīng)。

ICRP第41號出版物在闡述閾劑量時，認(rèn)為閾劑量是指至少在1%～5%受照射人員中引起一種特定效應(yīng)所需要的輻射劑量[30]；ICRP第l分委員會根據(jù)近年來的研究報道，確定在1%的受照個體中產(chǎn)生某一特定的效應(yīng)或組織/器官反應(yīng)的輻射劑量為組織反應(yīng)劑量閾值[12]。這說明組織反應(yīng)的閾劑量是相對的(即超過這一閾劑量也未必能發(fā)生組織反應(yīng))，這也說明：組織反應(yīng)與隨機(jī)性效應(yīng)并沒有本質(zhì)的區(qū)別(只是觀察或分析尺度不同)，相互之間存在有機(jī)聯(lián)系。圖2給出了組織反應(yīng)與細(xì)胞損傷的閾劑量分析示意圖。由圖2可知，以坐標(biāo)原點O來觀察，D點所示的劑量就是所觀察組織或器官的閾劑量(因為在D劑量下出現(xiàn)了用肉眼可觀察到的臨床表現(xiàn))；若以O(shè)’作為坐標(biāo)原點觀察，虛線O’D所代表的單個細(xì)胞損傷就不存在所謂的閾劑量(如1個α粒子就能使細(xì)胞DNA斷鏈)或閾劑量相對組織反應(yīng)而言要低得多(如表2)。

圖2 組織反應(yīng)閾劑量示意圖

表2 實驗系統(tǒng)測出低 LET輻射照射染色體畸變和突變的最低劑量[18]

2.3 低劑量輻射在危害評價方面仍是慎重的

(1) 低劑量范圍內(nèi)的LNT模型仍然適用

ICRP認(rèn)為，繼續(xù)采用LNT模型同DDREF判斷值相結(jié)合的做法能為放射防護(hù)的實際目的(即前瞻情況下低劑量輻射照射的危險管理)提供謹(jǐn)慎的基礎(chǔ)[4,30]。同時，在目前沒有更好模型的情況下，美國環(huán)保署(EPA)仍舊采用LNT進(jìn)行癌癥風(fēng)險評估[32]。

(2) LNT模型更加合適

現(xiàn)有資料指出，對于某些腫瘤的劑量響應(yīng)關(guān)系并不顯著偏離線性，對于這些腫瘤而言，沒有一個劑量響應(yīng)模型比LNT模型更容易被接受(當(dāng)然也不能排除其他模型的存在)[27]。

ICRP認(rèn)為目前還沒有充分的科學(xué)理由把超線性劑量響應(yīng)或低劑量閾值的可能性納入到輻射防護(hù)癌癥危險計算中?；谀壳爸R，多數(shù)人認(rèn)為維持癌癥風(fēng)險與器官劑量之間存在線性關(guān)系的現(xiàn)狀，暫時承認(rèn)LNT模型是目前評估輻射危險最合理模型，樹立不存在安全劑量閾值的概念，是最科學(xué)的輻射防護(hù)態(tài)度[16,31]。

3 結(jié)語

(1) 現(xiàn)有資料不排除存在劑量閾值，也不排除其它劑量響應(yīng)關(guān)系的存在，更不能把LNT模型視為生物學(xué)真理。但是，由于實際上不知道很小劑量照射產(chǎn)生的危險系數(shù)是多少，LNT模型對于旨在避免不必要照射危險的公眾來說是一個慎重的判斷[4]。

(2) 由于低劑量情況下的健康效應(yīng)存在不確定性，ICRP第103號出版物認(rèn)為，為了公眾健康，計算許多人在很長時期內(nèi)接受很小輻射劑量(尤其是只占天然本底輻射劑量的很小份額)所產(chǎn)生的癌癥和遺傳疾病例數(shù)的理論數(shù)字是不合適的。

(3) 在新理論、新模型建立之前，遵循現(xiàn)有理論和LNT模型估算低劑量和低劑量率情況下的輻射危害作為放射防護(hù)目的仍是目前最科學(xué)、最謹(jǐn)慎的態(tài)度。