劉曉明，武曉燕，馬躍峰，張艷娜，薛向明，古曉娜，戰(zhàn)景明，劉占旗，邊林秀

(1.中國輻射防護研究院，太原 030006；2.山西省疾病預(yù)防控制中心，太原 030012)

電離輻射誘發(fā)癌癥的線性無閾模型(the linear non threshold，LNT)認為“無論多么小的輻射，都會增加人類患癌風(fēng)險，且隨著累積劑量的增加，風(fēng)險被假設(shè)為呈線性增加[1]。LNT已持續(xù)70多年，是目前應(yīng)用最廣泛的輻射風(fēng)險評估模型，并得到了美國國家科學(xué)院(NRC)[2]、國際放射防護委員會(ICRP)[3]等多個機構(gòu)推薦。LNT也是國際社會核與輻射防護監(jiān)管的基礎(chǔ)及依據(jù)。然而，近年來，LNT風(fēng)險模型的有效性越來越受到質(zhì)疑[4]，且認為基于LNT的法規(guī)體系給社會帶來了過度的成本[1]。因此，2018年美國環(huán)保部(EPA)開始討論如何脫離LNT[5]。本文通過對近期國際社會有關(guān)LNT文獻研讀，以探討LNT發(fā)展動向及進一步研究方向，為國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域工作開展提供借鑒。

1 線性無閥假說起源及現(xiàn)狀

在20世紀早期的幾十年里，公認的輻射劑量-效應(yīng)關(guān)系有一個閾值[6]，低于劑量閾值時沒有輻射風(fēng)險[7]。1934—1956年間，美國工人的容許輻射劑量一直保持在500 mGy/a[8]，是目前職業(yè)接觸限值(20 mSv/a)的25倍，一般公眾接觸限值(1 mSv/a)的500倍。日本原子彈爆炸后，美國國家科學(xué)院(NAS)推薦使用線性無閾模型(LNT)，并作為輻射防護基礎(chǔ)在ICRP 18號出物后廣泛被接受。2006年，NAS根據(jù)廣島和長崎原子彈幸存者壽命研究報告重申了對LNT的支持[2]；2018年，美國國家輻射防護和測量委員會(NCRP)發(fā)表了27號報告，對暴露于低劑量及低劑量率范圍人群相關(guān)的29項輻射流行病學(xué)研究進行了批判性審查，結(jié)論認為：為輻射防護目的，近年來的多數(shù)流行病學(xué)研究支持繼續(xù)采用LNT[9]，NCRP認為“在輻射保護方面，沒有任何劑量效應(yīng)模型比LNT模型更務(wù)實或更謹慎”[10]。

2 線性無閾模型面臨的挑戰(zhàn)

2.1 輻射流行病學(xué)數(shù)據(jù)

有研究認為，20世紀50年代末提出的LNT模式為”0”假設(shè)模型，即”LNT”模型首先被假設(shè)LNT是正確的，若推翻LNT模型則需證明其是錯誤的。然而由于輻射致癌性較弱，到目前為止，不論大型輻射事故或原爆幸存者研究隊列均不能提供有統(tǒng)計意義的證據(jù)以支持LNT[11-12]。近期有人采用Monte Carlo估計原爆幸存者實體癌發(fā)病率，結(jié)果顯示男性輻射致癌劑量閾值的最佳估計值為0.75 Gy，但與0 Gy相比，無統(tǒng)計學(xué)差異。作者認為如果在統(tǒng)計不確定性范圍內(nèi)，僅低于急性放射病劑量(1 Gy)的0.75 Gy與0沒有區(qū)別，則不能聲稱原爆幸存者研究隊列證實了LNT，盡管也不能證明LNT是錯誤的，但不能證明“錯誤”并不代表其正確[13-14]。

NAS在2006年原爆幸存者隊列研究的基礎(chǔ)上編寫了BEIR Ⅶ報告，作為LNT的支持證據(jù)，但卻受到了眾多學(xué)者的質(zhì)疑[15]，主要體現(xiàn)在：①白血病的劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯是線性二次，實體癌線性模型與線性二次模型無統(tǒng)計學(xué)差異，線性二次擬合更好，但BEIR Ⅶ報告直接采用線性模型；②在BEIR Ⅶ報告圖4中最高劑量只顯示到2 Gy，實際上超額相對危險(ERR)在劑量高于2 Gy通常顯示出下降趨勢，因為高于2 Gy時，受照人群可能等不到癌癥發(fā)病已死亡，BEIR Ⅶ報告通過將劑量限制在2 Gy以內(nèi)來掩蓋這種下降，成功給人線性感覺；③BEIR Ⅶ報告將所有劑量低于 100 mGy的數(shù)據(jù)合并成一個點數(shù)據(jù)，然而80%的原爆幸存者的劑量在這一范圍內(nèi)，這種合并給人一種直線感覺；④BEIR Ⅶ報告只考慮人群初始輻射(核爆炸)，未考慮殘余輻射(爆炸后黑雨)，導(dǎo)致對照組選擇錯誤，但通過貝葉斯分析認為日本原爆隊列輻射效應(yīng)具有閾值和低劑量刺激效應(yīng)現(xiàn)象。從BEIR Ⅶ報告以來，國際上沒有發(fā)表類似有關(guān)LNT總結(jié)報告，而2016年UNSCEAR報告根本沒再提到LNT一詞。

NCRP第27號報告(2018)分析了29項近10年的輻射流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，認為目前的研究仍支持LNT模型，但據(jù)Siege等[16]分析，在29項研究中只有5項為LNT提供了有力支持，包括LSS隊列及國際核工業(yè)作業(yè)人員聯(lián)合研究，而其它研究幾乎沒有提供任何支持證據(jù)(實際上提供了反駁證據(jù))，但NCRP 27號報告忽略了上述矛盾和不確定性，仍堅持LNT模型。

劑量是否準確、混雜因素控制方式、統(tǒng)計方法是否有效，仍是目前流行病學(xué)研究中至關(guān)重要的因素。而隨意放棄特定范圍的輻射劑量，可能會得出支持LNT的結(jié)論，若包括整個劑量范圍數(shù)據(jù)可為劑量閾值提供證據(jù)；若非輻照組中包含了低劑量組個體可能會掩蓋低劑量引起的刺激(適應(yīng)性)效應(yīng)[14]。有研究認為與輻射有關(guān)的風(fēng)險可能在個體層面研究中得到更好的解決(如組學(xué)技術(shù))，而不是在人群層面[17-18]。

2.2 低劑量輻射生物效應(yīng)數(shù)據(jù)

首先，線性無閾模型認為引發(fā)癌癥的主要原因是輻射導(dǎo)致的DNA損傷，并且DNA損傷隨著輻射劑量呈線性增加，故認為癌癥發(fā)生率也隨劑量呈線性增加[19]。然而，對細胞機制的回顧性研究表明，過去20年中進行的低劑量輻射(LDR)生物學(xué)研究不支持上述假說。首先，細胞系可采用多種機制，如DNA修復(fù)、凋亡、自噬、細胞周期阻滯等有效去除或修復(fù)LDR介導(dǎo)的DNA損傷，使得LDR不會導(dǎo)致DNA突變的積累，不會對細胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有害影響。大量的分子表達譜分析表明，LDR與高劑量電離輻射(HDR)所致細胞的基因/蛋白表達譜不同，即LDR和HDR所致細胞分子效應(yīng)不符合線性；另一種基于LDR誘導(dǎo)的細胞機制是輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)，該機制直接否定了LNT的“命中理論”。有研究認為LDR介導(dǎo)的DNA修復(fù)機制的激活不僅可保護DNA免受直接損傷，而且可產(chǎn)生長期適應(yīng)性反應(yīng)，從而保護細胞免受后期氧化損傷(如HDR)，單次或分次給予低于100 mGy劑量，足以增加細胞的DNA修復(fù)系統(tǒng)，能保護DNA免受后期1～4 Gy電離輻射損傷[21-22]；有研究認為，慢性LDR輻射暴露后，DNA修復(fù)基因如H2AX、ATM、Lig4和RRM2的表達增強，這些修復(fù)后的細胞似乎不會再犯錯，因為這些細胞對輻射誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化已不易感[23]。然而，LDR介導(dǎo)的DNA修復(fù)防御系統(tǒng)的激活往往會導(dǎo)致細胞程序性死亡(凋亡)，特別是修復(fù)能力差的干細胞，細胞凋亡可去除受損遺傳物質(zhì)從而防止癌癥的形成[24-29]。LDR介導(dǎo)的細胞凋亡是一種短暫的效應(yīng)，通常無法修復(fù)的損傷細胞會發(fā)生凋亡[30-31]?？傊珼NA修復(fù)、細胞凋亡、自噬和細胞周期阻滯被認為是防止癌癥形成的策略[20]。

基于“組學(xué)”的大規(guī)模實驗研究結(jié)果表明，LDR致細胞表達特征與HDR有很大的差異。網(wǎng)絡(luò)富集分析表明，LDR表達的細胞網(wǎng)絡(luò)具有生物保護作用，或至少不具有破壞性，而HDR表達譜與癌癥進展、免疫激活和細胞死亡有關(guān)[32]。目前認為，LDR對生物學(xué)分子的影響結(jié)論為：①輻射介導(dǎo)的DNA損傷在所有劑量范圍都呈明顯的線性，但是LDR暴露不會改變癌癥的風(fēng)險；②LDR激活DNA防御機制以修復(fù)受損DNA；③LDR通過凋亡和自噬機制去除無法進行DNA修復(fù)的受損細胞；④LDR啟動G2/M細胞周期阻滯，以防止未修復(fù)的DNA發(fā)生有絲分裂，同時允許DNA修復(fù)機制有時間充分恢復(fù)受損的DNA序列；⑤LDR作用下的分子基因/蛋白質(zhì)/miRNA表達譜不同于HDR，表明生物效應(yīng)與輻射劑量不呈線性；⑥LDR通過改變基因特異性DNA甲基化狀態(tài)的表觀遺傳機制誘導(dǎo)適應(yīng)性記憶；⑦LDR暴露的細胞通過旁效應(yīng)方式將信號傳遞給未輻照細胞，使得組織作為一個整體做出反應(yīng)，而不是單個細胞；⑧LDR促進免疫介導(dǎo)的致瘤癌細胞去除；⑨LDR提高正常細胞的抗氧化能力，從而限制腫瘤的形成；⑩LDR可防止自發(fā)腫瘤細胞轉(zhuǎn)化[20]。

總之，低劑量輻射生物效應(yīng)研究結(jié)果認為，輻射呈線性改變了各種生物分子過程，然而，由于細胞防御系統(tǒng)的存在，在低劑量范圍發(fā)生的細胞修飾并不能對疾病進展產(chǎn)生影響。基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)是估計低劑量輻射風(fēng)險新的生物研究領(lǐng)域，上述方法可通過高通量篩選方法尋找輻射效應(yīng)生物標志物，但目前大量高通量數(shù)據(jù)的分析及其驗證方法仍然是不完整的[7]。

2.3 代價利益分析挑戰(zhàn)

有研究者認為[33]，在世界范圍內(nèi)，LNT和ALARA原則已導(dǎo)致商業(yè)核電、核醫(yī)學(xué)和環(huán)境管理成本呈幾乎無法估量的、不合理的增長。LNT和ALARA是扼殺公眾對核能認知和接受的兩大障礙。據(jù)估計，在LNT模式下，花費1億美元控制輻射釋放只可能挽救1人生命[34];日本原爆后，1950—2009年間可歸于電離輻射的實體癌超額死亡人數(shù)約900人，而與輻射無關(guān)的其它癌癥死亡人數(shù)多達2萬人[13]；嚴格的監(jiān)管政策也引起了公眾對輻射危害的非理性恐懼，在切爾諾貝利核事故和福島核事故中，強制搬遷導(dǎo)致社會性破壞，并造成疏散人群嚴重的身心問題和壽命的縮短，如福島核事故后的第一年，在疏散人群中有1 000多名死于與疏散相關(guān)因素，而因輻射直接死亡人員很少[35]；切爾諾貝利核事故后，接受很小輻射劑量的歐洲婦女有超過10萬人進行了墮胎[36]；美國依據(jù)《鈾水冶尾礦補救行動方案》，花費14.5億美元來預(yù)防1 290例理論癌癥死亡病例[33]。

此外，因LNT對癌癥發(fā)病率和死亡的預(yù)測，導(dǎo)致部分病人拒絕進行醫(yī)療成像檢查，不能即時診斷救治而面臨巨大風(fēng)險；基于LNT的條例和政策基本排除了中低劑量藥物輻射療法的進展，盡管某些藥物，如阿爾茨海默病治療的藥物已在動物實驗顯示其具有治療潛力[37-38]。

考慮到目前基于LNT的極高社會成本(經(jīng)濟和人力成本)，有研究者認為應(yīng)該重新考慮與電離輻射有關(guān)的法規(guī)制訂，應(yīng)提高輻射暴露限值，減輕企業(yè)監(jiān)管負擔(dān)[14]。

3 電離輻射風(fēng)險評估模型

目前有關(guān)輻射致癌風(fēng)險評估模型有5種，包括線性無閾模型、線性有閾模型、線性二次方模型、超線性模型及刺激模型[7]。線性無閾模型(Linear-no-threshold model)是目前輻射防護領(lǐng)域的金標準模型，這種模型下，低劑量段水平的風(fēng)險估計是通過高劑量的線性劑量-效應(yīng)外推來實現(xiàn)的，目前沒有明確科學(xué)證據(jù)。線性二次模型(Linear-quadratic model)見于放射性治療及原爆幸存者壽命隊列研究的白血病擬合模型，是線性無閾模型的一種，在我國GBZ 97輻射致白血病的歸因份額計算中得到應(yīng)用；線性有閾模型在部分研究中得到證實，但由于對劑量閾值存在的可能性還不能斷定, 另外, 如果存在劑量閾值, 也不能斷定它在什么劑量水平；一些動物實驗數(shù)據(jù)，如旁效應(yīng)及低劑量超免反應(yīng)顯示模型為超線性效應(yīng)模型；刺激模型顯示低劑量下的u形劑量-效應(yīng)關(guān)系，上述動物實驗數(shù)據(jù)處于理論探索階段。不同模型的比較見圖1所示。

x軸表示輻射暴露水平，y軸表示疾病的總體風(fēng)險。

4 線性無閾模型研究展望

因低劑量電離輻射涉及到工人暴露以及環(huán)境清理等方面的監(jiān)管問題，美國國會對低劑量輻射研究比較感興趣。2017年3月，美國總統(tǒng)特朗普發(fā)布了關(guān)于“執(zhí)行監(jiān)管改革議程”的第13777號行政命令，指示聯(lián)邦機構(gòu)建立監(jiān)管改革工作組。據(jù)此，美國保健物理學(xué)會(HPS)督促美國環(huán)保部(EPA)重新考慮是否采用線性無閾模型(LNT)作為輻射暴露監(jiān)管的基礎(chǔ)，并要求其通過更好地了解低劑量、低劑量率(LDDR)輻射暴露的不確定性來改進幾份文件，這些文件涉及到采用LNT模型及集體劑量估算輻射風(fēng)險[39]。美國政府問責(zé)辦公室2017年報告(GAO2017)聲明，美國將開展一項低劑量輻射計劃，該計劃由美國能源部(DOE)與聯(lián)邦機構(gòu)合作完成[40]。2018年，美國參議院一致同意通過第589號《美國能源部研究和創(chuàng)新法案》，指示DOE科學(xué)辦公室“實施一項低劑量輻射研究計劃，以提高對低劑量輻射暴露影響的科學(xué)認識，減少有關(guān)不確定，提高電離輻射風(fēng)險管理措施[41]。但從目前來看研究方向脫離不了低劑量輻射流行病學(xué)調(diào)查及電離輻射的分子生物學(xué)技術(shù)。

4.1 輻射流行病學(xué)研究動態(tài)

百萬低劑量作業(yè)人員健康影響研究是美國能源部(DOE)與美國核管會(NRC)等多個機構(gòu)合作開展的放射工作人員的流行病學(xué)研究，隊列人數(shù)比日本壽命隊列LSS(86 000人)大12倍，包括了11.5萬名原子能退伍軍人、36萬名DOE工作人員、15萬名核設(shè)施工作人員、25萬名放射科醫(yī)生和醫(yī)務(wù)人員以及13萬名工業(yè)放射技師[42]。與LSS隊列相比，百萬人群的輻射劑量更符合職業(yè)暴露特點，即慢性長期小劑量照射，科學(xué)家對百萬人群隊列研究結(jié)果期望較高。美國NCRP企圖通過對低劑量/低劑量率輻射流行病學(xué)調(diào)查評估，重新理解線性無閾模型。NCRP倡議開展以下三方面工作：(1)回顧以往流行病學(xué)研究，重點審查流行病學(xué)研究方法；(2)審查統(tǒng)計方法；(3)審查劑量學(xué)資料[43]。

4.2 低劑量輻射生物效應(yīng)研究動態(tài)

NCRP在其24號評論《低劑量輻射對健康的影響：輻射生物學(xué)和流行病學(xué)結(jié)合的前景》(NCRP 2015)中公布了低劑量研究的技術(shù)路線圖，提倡使用輻射生物學(xué)數(shù)據(jù)以提高對輻射流行病學(xué)研究結(jié)果的理解，減少低劑量暴露風(fēng)險估計的不確定性，更好地理解與輻射誘導(dǎo)的隨機效應(yīng)相關(guān)的復(fù)雜生物學(xué)問題，如通過凋亡消除異常細胞，通過免疫功能調(diào)節(jié)抑制癌癥發(fā)生等[44]。目前，揭示致癌效應(yīng)等生理現(xiàn)象的分子和生化方法已迅速應(yīng)用于放射生物學(xué)，特別是表觀遺傳學(xué)(染色體結(jié)構(gòu)的磷酸化、甲基化、乙?；吞腔?、輻照細胞中活性氧研究、組學(xué)研究(基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué))等[7]。Tharmalingam 等[45]認為低劑量輻射生物效應(yīng)取決于多種因素，如輻射劑量、劑量率、組織類型、細胞類型、性別、物種及時間調(diào)節(jié)等，都是評估LDR暴露對健康影響需考慮的重要因素。但總的來講，低劑量輻射導(dǎo)致癌癥發(fā)生的風(fēng)險極小，并認為LDR介導(dǎo)的癌癥風(fēng)險的一個重要事項是細胞防御機制(DNA修復(fù)系統(tǒng)、凋亡信號、細胞周期阻滯等)，若細胞防御機制修復(fù)無效，可導(dǎo)致細胞突變累積，即使在LDR暴露下也會增加癌癥風(fēng)險。因此，作者認為根據(jù)個體的基因組成確定的個體照射方案可能是未來職業(yè)健康監(jiān)護可探索的一條途徑。高通量“組學(xué)”技術(shù)有助于使這種個性化的研究成為可能。

4.3 劑量閾值建議

ALARA是輻射保護的重要支柱，輻射安全專業(yè)人員絕大多數(shù)同意，在非常低的劑量，如本底輻射水平采用ALARA，并不能提高公眾或放射作業(yè)人員輻射安全。相反，會產(chǎn)生重大的經(jīng)濟和社會后果。據(jù)此，美國橡樹嶺聯(lián)保大學(xué)(ORAU)專家建議將ALARA可忽略的個體劑量由0增加至0.1 mSv/a，用以設(shè)置ALARA的截止點[46]。2015年有3位請愿者向美國核管會(NRC)提出建議，修改美國聯(lián)邦法規(guī)10 CFR第20部分(輻射防護標準)，其中2位建議：①放射工作人員劑量應(yīng)保持在目前水平(50 mSv/a)，如果是慢性照射，每年可允許達到100 mSv; ②應(yīng)將ALARA從標準中徹底刪除；③應(yīng)將公眾暴露劑量與放射工作人員劑量定到同一水平[47]。Doss認為原子彈幸存者癌癥風(fēng)險增加的閾值劑量為～700 mGy,考慮到不確定性，閾值劑量可低至350 mGy，采取3倍安全系數(shù)，則急性照射劑量為100 mGy可被認為是安全的，作者建議在輻射防護條例中將100 mSv定為急性照射的劑量指導(dǎo)水平；同時作者認為應(yīng)將慢性暴露的劑量限值設(shè)為3年可暴露于1 Gy，采用3倍安全系數(shù)，1年的劑量指導(dǎo)值可設(shè)定為100 mGy，且強調(diào)公眾成員及職業(yè)人群應(yīng)設(shè)定成同一劑量指導(dǎo)值[48-49]。

5 結(jié)論

目前眾多研究論文對LNT研究過程中的不確定性及其帶來的經(jīng)濟和社會問題進行了闡述[50]，然而更重要的問題是隨著LNT模型被拒絕和輻射刺激等效應(yīng)模式逐漸被接受，LDR致癌性爭議解決已迫在眉睫，需要一種基于LNT模型的替代方法。為了驗證和確定LNT的替代模型，低劑量輻射研究勢在必行，或許包括職業(yè)人群流行病學(xué)及低劑量輻射生物效應(yīng)研究，也可能是對現(xiàn)有發(fā)表的包括劑量閾值、LNT和刺激效應(yīng)的劑量-效應(yīng)模型進行科學(xué)整合，得出最佳的健康監(jiān)管點[5]；但不論采取何種方式，均應(yīng)做好代價效益的平衡，在節(jié)約成本的同時，必須有效保護勞動者健康。