李煜，王國勝

(沈陽化工大學化學工程學院，遼寧 沈陽 110142)

0 引言

4,4’-二硝基二苯硫醚是基礎(chǔ)的有機化合物，是合成藥物和高分子材料等化合物的中間體。同時，4,4’-二硝基二苯硫醚也是合成亞砜類化合物的主要原料，其中亞砜類化合物可作為農(nóng)藥的增效劑和滲透劑，還可用于生產(chǎn)燃料、阻燃劑[1]等方面。通常情況下，4,4’-二硝基二苯硫醚由鹵代芳烴、硫化試劑等原料經(jīng)取代反應合成。

1 鈀催化劑

近年來，過渡金屬催化法已經(jīng)被成功應用于4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法中。鈀是研究C-S偶聯(lián)反應最早的催化劑之一，其催化合成硫醚也是公認的最可行的方法。2012年，Ghorbani-Choghamarani等[2]報道通過自組裝編織納米纖維制備了高活性的催化劑，其中以肽納米纖維為載體固定鈀，催化4-硝基碘苯和硫脲反應。在強堿環(huán)境下，硫脲取代鹵離子形成C-S鍵，但產(chǎn)率只有55%，原因在于反應溫度略高，硫脲易被氧化分解，從而使得產(chǎn)率下降。Hajipour等[3]通過改進原料，使得氯化物產(chǎn)量提升。研究人員通過另一種新型鈀配合物催化劑，以尼古丁、氯化芐和氯化鈀為原料制備。在催化劑作用下，選擇更為廉價的硫源僅需2 h便可得到95%的4,4’-二硝基二苯硫醚。這種催化劑可以抑制Pd(0)非物種的聚集，保證反應的正常進行。使用鈀催化劑雖具有高活性、高選擇性，但生產(chǎn)成本高，還容易發(fā)生自燃。

2 銅催化劑

在近幾年，銅因其價格低廉且毒性小成為合成4,4’-二硝基二苯硫醚的一種可行性催化劑。用銅催化的合成工藝又可根據(jù)硫源分為：有機硫源和無機硫源。

3 有機硫化試劑

3.1 硫醇（酚）

Klaus Kunz等[4]介紹了一種以CuBr為催化劑，硫醇和4-硝基碘苯為原料的方法，在體系溫度85～100 ℃下反應4h得到目標產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為60%。Buchwald等[5]將乙二醇作為配體，研究在CuI的催化作用下，4-硝基碘苯和碳酸鉀的合成方法，反應收率在80%左右。該方法有效地避免了價格昂貴的配體，但不足之處在于反應時間較長，對機理研究尚不明確，不利于生產(chǎn)。Suribabu Jammi等[6]報道了一種用氯化鎳在空氣中催化芳基碘化物和硫醇交叉偶聯(lián)的方法，反應溫度為110 ℃，反應5 h后得到產(chǎn)物的收率為96%。該方法最大的優(yōu)點在于反應高效且簡單，NiCl2·H2O可以回收再利用而不失活。遺憾的是作者并未對氯苯、溴苯進行探索。而Pilyugin等在DMF中，用4-硝基氯苯與硫酚反應生成4,4’-二氨基二苯硫醚，再在加熱氯化銨的條件下，用鐵粉還原得到產(chǎn)物。李迎紅等[7]將乙腈、4-硝基氯苯加入三口燒瓶中，攪拌至完全溶解滴加NaSH，滴加完畢后于70 ℃下反應8 h，4,4’-二硝基二苯硫醚收率為87%。硫醇作為原料反應的過程中往往伴隨較多催化劑或者配體的消耗，其本身具有特殊氣味。在環(huán)保理念的倡導下，綠色安全的試劑來替代硫醇(硫酚)將會成為新趨勢[8]。

3.2 二硫化碳

Cao等[9]以離子液體[DBUH][OAc]為催化劑和溶劑，促進4-硝基碘苯與二硫化碳的偶聯(lián)反應，在55 ℃下反應0.5 h后將殘渣重置于Et2O中，用柱層析法純化混合物從而得到產(chǎn)物。反應途徑如下：[DBUH][OAc] 6與CS2反應生成中間體7和8，然后底物和8之間發(fā)生親核取代反應，得到中間產(chǎn)物9。關(guān)鍵中間體10由[DBUH][OAc]和9反應形成，然后通過親核取代與4-硝基碘苯反應，得到目標產(chǎn)物5和另一個[DBUH][I]，乙酸與[DBUH][I]反應生成6，成為回收催化系統(tǒng)。該方法的優(yōu)點在于將離子液體作為一種新型催化劑，提供了一種環(huán)保的催化方法，在工業(yè)上具有潛在的應用前景。

3.3 硫代乙酰胺

為了開發(fā)綠色安全的合成途徑，Tao等[10]以CuI為催化劑，將4-硝基碘苯、MeCSCH2、Cs2CO3、CuI加入容器中混合，并將容器抽真空用氬氣回填，然后在氬氣狀態(tài)下加入DMSO-H2O封存容器。在120 ℃下攪拌24～36 h，反應完畢后用水淬火、Et2O萃取，再經(jīng)過無水碳酸鎂干燥。除去溶劑后通過柱色譜法純化殘余物以獲得產(chǎn)品產(chǎn)率為70%。這種方法的優(yōu)點在于使用廉價的原料，并提高了反應有效性。Cai等[11]用MCM-41-2N和CuI合成了一種高效的多相銅催化劑MCM-41-2N-CuI。在反應溫度120 ℃、DMSO-H2O為溶劑的條件下，以制備的MCM-41-2N-CuI為催化劑，將4-硝基碘苯、硫代乙酰胺、Cs2CO3混合，攪拌24 h合成4,4’-二硝基二苯硫醚，收率為89%。并對反應機理進行了推測。首先，在MCM-41-2N-CuI存在下，4-硝基碘苯1與硫代乙酰胺的偶聯(lián)反應生成中間體A，在反應混合物中水解得到4-硝基苯硫醇B和乙酰胺作為副產(chǎn)物C。然后新生成的中間體B在相同的催化體系下與4-硝基碘苯1反應得到目標產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚2。本實驗開發(fā)了一種新型環(huán)保的偶聯(lián)反應催化體系，且具有比CuI更高的催化活性，易操作可反復使用。Arash Ghorbani-Choghamarani等[12]將制備的納米催化劑Fe3O4＠SBTU＠Ni(Ⅱ)和硫代乙酰胺、KOH、鹵代芳烴放入反應器中，于130 ℃下攪拌1.5 h，反應結(jié)束后進行分離純化，得到產(chǎn)物收率為65%。使用可回收納米催化劑進行轉(zhuǎn)化是該方案的主要優(yōu)點，利用廉價易得且化學穩(wěn)定的硫源作為原料，提供了一種綠色安全且高效的合成方法。

3.4 硫脲

在合成反應中，人們嘗試各種硫轉(zhuǎn)移劑，硫脲則是作為一種廉價易得且高效的原料。Marius Kuhn等[13]利用(Pd2dba3)-Triphos催化體系在堿性條件下，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑反應生產(chǎn)4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為75%。ArashGhorbani-Choghamarani等[14]還對鈀催化劑提出了改進在肽納米纖維上負載鈀納米粒子，催化4-硝基碘苯和硫脲的交叉偶聯(lián)反應，加入KOH和DMSO，在130 ℃下反應25 min，產(chǎn)率為55%。該方法中，PdNP-PNF催化劑制備簡單，可重復使用且催化活性無明顯損失。李曉東等[15]提供了一種綠色環(huán)保的新方法，即以更穩(wěn)定的銅粉作為催化劑。在反應器內(nèi)加入原料4-硝基碘苯和溶劑，于攪拌狀態(tài)下依次加入硫脲、銅粉和KOH，室溫攪拌15 min 后升溫至130 ℃，反應36 h得到產(chǎn)率為65%的4,4’-二硝基二苯硫醚。Azadeh Izadi等[16]報道了一種在KF/Al2O3存在下，以硫脲為硫轉(zhuǎn)移劑，用CuI催化4-硝基溴苯合成4,4’-二硝基二苯硫醚的方法，收率為97%。Subhasish Roy等[17]開發(fā)了一種利用CuI和DMAP催化體系簡單、經(jīng)濟的合成方法。在氮氣條件下，向4-硝基溴苯、硫脲和DMSO的混合物中加入CuI、DMAP和K2CO3，在油浴中加熱升溫至120 ℃，反應12 h。最后進行干燥、純化，得到目標產(chǎn)物。Abdol[18]介紹了一種高收率磁性催化劑Nano-CuFe2O4，在含有K2CO3、硫脲、鹵代芳烴和Nano-CuFe2O4的DMF溶劑中，在反應溫度120 ℃下油浴加熱12～20 h，得最佳收率為85%。該方法在無配體存在下構(gòu)建交叉偶聯(lián)反應。該反應體系在不需要氣體和昂貴催化劑的條件下也可以獲得較高的產(chǎn)品收率?？路降萚19]以4-硝基碘苯和硫脲為原料，再依次加入CuI、菲啰啉、Cs2CO3和二甲基亞砜，放在微波反應器中，200 W功率加熱升溫至110 ℃反應30 min，反應結(jié)束后冷卻至室溫，過濾出濾液后，粗品用乙酸乙酯-石油醚(1∶10)柱層析分離得到4,4’-二硝基二苯硫醚，收率為93%。在此基礎(chǔ)上，柯方等[20]還對反應條件進一步地優(yōu)化，在反應容器內(nèi)加入4-硝基碘苯、硫脲、CuI和1.10-phen(鄰菲啰啉)，將溶劑更換為水并加入相轉(zhuǎn)移催化劑(nBu)4NBr，置反應器中在200 W功率下加熱升溫到120 ℃反應30 min，反應完畢后冷卻至室溫，經(jīng)溶劑萃取、洗脫等得到產(chǎn)物產(chǎn)率為90%。相比于其他反應，微波輔助合成的優(yōu)點在于反應時間短、產(chǎn)率高以及對環(huán)境友好，還避免使用有毒的有機試劑。

4 無機硫化試劑

4.1 單質(zhì)硫

Sato等[21]用4-硝基氯苯在20 ℃下與液氨中的單質(zhì)硫反應，得到4-硝基苯硫代亞砜酰胺，該化合物在液氨中進一步反應得到目標產(chǎn)物。Nobukaza Taniguchi等[22]在DMF下，將 碘 苯、CuI-bpy(1∶1,10 mol%)、單質(zhì)硫、Al和MgCl2的混合物于110 ℃反應4 h，用Et2O稀釋反應混合物，再經(jīng)過試劑洗滌、干燥得產(chǎn)率為79%。這種方法通過添加鋁、鎂促進了4,4’-二硝基二苯硫醚的合成，氯化鎂的加入可適當?shù)丶铀俜磻M程，且反應產(chǎn)物產(chǎn)率也得到了提高。近年來，S8以其成本低、無臭、環(huán)境友好等特點被廣泛應用于芳基化反應。Khakyzadeh等[23]以CuI為催化劑、S8為硫源，通過酚酯化合物的偶聯(lián)反應合成產(chǎn)物獲得最佳收率。在此基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，以Cu(OAc)2為催化劑，4-硝基溴苯為原料，S8為硫化試劑，得到反應產(chǎn)物產(chǎn)率為89%。這種方法優(yōu)點在于避免了難聞氣味的硫醇，使用了更為廉價且化學穩(wěn)定的催化劑。Chen等[24]在DMF中，向反應容器內(nèi)依次加入4-硝基溴苯、硫粉、CuI和Cs2CO3，于110 ℃下攪拌10 h，得到產(chǎn)物。Yavari等[25]研究以4-硝基碘苯與S8為原料，在CuI催化下制備4,4’-二硝基二苯硫醚的方法。該方法在氬氣狀態(tài)下，加入EIPA和DMSO溶劑，攪拌8 h合成產(chǎn)物，產(chǎn)率為91%。這種方法避免了難聞的硫酚和強無機堿的參與。

4.2 硫化鉀

肖等[26]提供了一種高效率的方法，向反應器中加入4-硝基碘苯、K2S和溶劑DMF，并將反應器放入120 ℃預熱的油浴中，攪拌24 h。反應完畢后冷卻至室溫，對混合物進行分散、萃取、純化得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為96%。該方法具有工藝簡單等優(yōu)點。根據(jù)上述研究和實驗結(jié)果，我們認為該反應屬于芳香親核取代反應。首先，硫化鉀作為親核試劑與4-硝基碘苯反應，生成硫代酚鉀。然后硫代酚鉀與另一個4-硝基碘苯分子反應，得到目標產(chǎn)物。

4.3 硫氰化鉀

Fang Ke等[27]報道了一種優(yōu)于碘化亞銅、銅粉的催化方法，利用CuCl2·H2O催化劑有效地進行偶聯(lián)反應，以4-硝基碘苯和KSCN為原料，再依次加入L2、Cs2CO3和(nBu)4NF，于120 ℃水中反應48 h，產(chǎn)率為92%。本實驗中，在無惰性反應條件下仍具有高效性。Mohammad Abbasi等[28]發(fā)展了NiCl2·H2O催化4-硝基碘苯與KSCN的偶聯(lián)反應。在PEG-200中NiCl2·H2O和DMAP存在下，用KSCN處理4-硝基碘苯，于140 ℃下攪拌24 h。反應完畢后混合物用水稀釋，再用1∶1的Et2O/正已烷萃取，最后進行濃縮、純化，收率為80%。該方法具有收率高，反應體系簡單等優(yōu)點。

4.4 硫代硫酸鈉

Najmeh Nowrouzi等[29]將Na2S2O3用做偶合反應的硫轉(zhuǎn)移劑，將碘苯、CuI、DMAP加入PEG200的容器中，于120 ℃下加熱攪拌1h，得4,4’-二硝基二苯硫醚收率為90%。該反應將Na2S2O3·5H2O作為硫源，避免了硫醇這類易氧化且難聞的原料，PEG及其衍生物無毒廉價、容易獲得、可回收，是一種環(huán)境友好且安全的化學介質(zhì)。而且反應過程處理方便。

4.5 硫化鈉

Li等[30]將反應底物更換為碘苯，使其原料反應活性更強、收率更高。通過以CuI為催化劑、DMF為溶劑的條件下，將4-硝基碘苯和硫化鈉溶液于120 ℃ 下攪拌18 h，后處理得到目標產(chǎn)物。聶彩平等報道了以CuI為催化劑的偶聯(lián)反應，將CuI、K2CO3、Na2S·9H2O、4-硝基碘苯和溶劑DMF放入反應容器內(nèi)，向容器內(nèi)充入氬氣，于120 ℃攪拌18 h，反應完畢后經(jīng)后處理得到4,4’-二硝基二苯硫醚的產(chǎn)率為98%。張永麗等[31]尋找一種更為簡單的合成方法，以對硝基四氟硼酸苯基重氮鹽和Na2S·9H2O為底物，乙腈為溶劑，在冰浴中直接反應24 h，經(jīng)過上樣過柱分離提純得到產(chǎn)物。再對反應條件進行完善，將溶劑更換為水，反應置于微波反應器中封閉反應體系，在溫度為100 ℃、功率為300 W下反應20 min，反應結(jié)束后將混合物用乙酸乙酯和水萃取，有機相經(jīng)濃縮分離后得到產(chǎn)品收率為72%。該方法使用了危害較小且活性高的原料，并將反應時間大大縮短。Pilyugin等[32]研究向DMF中加入4-硝基氯苯，將混合物加熱至沸點后滴加配置好的硫化鈉水溶液，加熱攪拌1 h后反應完畢。將粗品進行簡單后處理，得到4,4’-二硝基二苯硫醚。丁成榮等[33]以四丁基溴化銨為催化劑催化4-硝基氯苯和硫化鈉反應，待原料完全溶解后升溫至85 ℃保溫3 h，再經(jīng)過抽濾、水洗和重結(jié)晶得到橙色產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為82.7%。該方法原料廉價，操作簡單。

馮柏成等[34]選取CTAB相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)取代反應即在兩相中進行原料反應，在溶液中硫化鈉將硫釋放，硫離子被苯環(huán)上活性位點吸引，再與另一4-硝基氯苯分子反應得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為88.9%。該方法的優(yōu)點在于原料價廉易得，反應條件溫和，后處理簡單、產(chǎn)率高。以CTAB為催化劑，是合成4,4’-二硝基二苯硫醚一種新的探索，通過實驗數(shù)據(jù)和收率的表征表明其實驗的可行性。

科研工作者還探究出一些無需催化劑的合成方法。李迎紅等[35]設計并合成了結(jié)構(gòu)更為簡化的4,4’-二硝基二苯硫醚。通過氮氣保護下，以氯苯和NaSH為原料合成收率為87.6%的產(chǎn)物。本實驗雖工藝簡單，但反應方案仍然需要較長的時間。Zhou等[36]研究在離子液體中碘苯與二硫化碳的直接偶合，采用廉價的二硫化碳作為硫源，離子液體充當催化劑、溶劑，在較短的時間內(nèi)可得到較高產(chǎn)率的硫醚。該方法條件溫和，反應時間短，制得的產(chǎn)量高。Cao等[37]采用相同的原料，通過改變原料的摩爾比來加快反應速率，采用離子液體充當催化劑和溶劑起到雙重作用，還能夠反復使用3次后保持良好的活性，不能對環(huán)境造成污染。但由于溫度過低，使得反應過程沒那么劇烈，導致產(chǎn)率下降。

5 結(jié)語

4-硝基氯苯和硫化鈉經(jīng)取代反應得到4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法具有原材料廉價，反應條件溫和，產(chǎn)品分離簡單等優(yōu)點，同時通過實驗也證明了選擇季銨鹽類催化劑的可行性，是未來工業(yè)化發(fā)展的方向。將來的發(fā)展趨勢是探索新工藝、選擇更為廉價的催化劑。