李煜，王國勝

(沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110142)

0 引言

4,4’-二硝基二苯硫醚是基礎(chǔ)的有機(jī)化合物，是合成藥物和高分子材料等化合物的中間體。同時，4,4’-二硝基二苯硫醚也是合成亞砜類化合物的主要原料，其中亞砜類化合物可作為農(nóng)藥的增效劑和滲透劑，還可用于生產(chǎn)燃料、阻燃劑[1]等方面。通常情況下，4,4’-二硝基二苯硫醚由鹵代芳烴、硫化試劑等原料經(jīng)取代反應(yīng)合成。

1 鈀催化劑

近年來，過渡金屬催化法已經(jīng)被成功應(yīng)用于4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法中。鈀是研究C-S偶聯(lián)反應(yīng)最早的催化劑之一，其催化合成硫醚也是公認(rèn)的最可行的方法。2012年，Ghorbani-Choghamarani等[2]報道通過自組裝編織納米纖維制備了高活性的催化劑，其中以肽納米纖維為載體固定鈀，催化4-硝基碘苯和硫脲反應(yīng)。在強(qiáng)堿環(huán)境下，硫脲取代鹵離子形成C-S鍵，但產(chǎn)率只有55%，原因在于反應(yīng)溫度略高，硫脲易被氧化分解，從而使得產(chǎn)率下降。Hajipour等[3]通過改進(jìn)原料，使得氯化物產(chǎn)量提升。研究人員通過另一種新型鈀配合物催化劑，以尼古丁、氯化芐和氯化鈀為原料制備。在催化劑作用下，選擇更為廉價的硫源僅需2 h便可得到95%的4,4’-二硝基二苯硫醚。這種催化劑可以抑制Pd(0)非物種的聚集，保證反應(yīng)的正常進(jìn)行。使用鈀催化劑雖具有高活性、高選擇性，但生產(chǎn)成本高，還容易發(fā)生自燃。

2 銅催化劑

在近幾年，銅因其價格低廉且毒性小成為合成4,4’-二硝基二苯硫醚的一種可行性催化劑。用銅催化的合成工藝又可根據(jù)硫源分為：有機(jī)硫源和無機(jī)硫源。

3 有機(jī)硫化試劑

3.1 硫醇（酚）

Klaus Kunz等[4]介紹了一種以CuBr為催化劑，硫醇和4-硝基碘苯為原料的方法，在體系溫度85～100 ℃下反應(yīng)4h得到目標(biāo)產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為60%。Buchwald等[5]將乙二醇作為配體，研究在CuI的催化作用下，4-硝基碘苯和碳酸鉀的合成方法，反應(yīng)收率在80%左右。該方法有效地避免了價格昂貴的配體，但不足之處在于反應(yīng)時間較長，對機(jī)理研究尚不明確，不利于生產(chǎn)。Suribabu Jammi等[6]報道了一種用氯化鎳在空氣中催化芳基碘化物和硫醇交叉偶聯(lián)的方法，反應(yīng)溫度為110 ℃，反應(yīng)5 h后得到產(chǎn)物的收率為96%。該方法最大的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)高效且簡單，NiCl2·H2O可以回收再利用而不失活。遺憾的是作者并未對氯苯、溴苯進(jìn)行探索。而Pilyugin等在DMF中，用4-硝基氯苯與硫酚反應(yīng)生成4,4’-二氨基二苯硫醚，再在加熱氯化銨的條件下，用鐵粉還原得到產(chǎn)物。李迎紅等[7]將乙腈、4-硝基氯苯加入三口燒瓶中，攪拌至完全溶解滴加NaSH，滴加完畢后于70 ℃下反應(yīng)8 h，4,4’-二硝基二苯硫醚收率為87%。硫醇作為原料反應(yīng)的過程中往往伴隨較多催化劑或者配體的消耗，其本身具有特殊氣味。在環(huán)保理念的倡導(dǎo)下，綠色安全的試劑來替代硫醇(硫酚)將會成為新趨勢[8]。

3.2 二硫化碳

Cao等[9]以離子液體[DBUH][OAc]為催化劑和溶劑，促進(jìn)4-硝基碘苯與二硫化碳的偶聯(lián)反應(yīng)，在55 ℃下反應(yīng)0.5 h后將殘渣重置于Et2O中，用柱層析法純化混合物從而得到產(chǎn)物。反應(yīng)途徑如下：[DBUH][OAc] 6與CS2反應(yīng)生成中間體7和8，然后底物和8之間發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物9。關(guān)鍵中間體10由[DBUH][OAc]和9反應(yīng)形成，然后通過親核取代與4-硝基碘苯反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物5和另一個[DBUH][I]，乙酸與[DBUH][I]反應(yīng)生成6，成為回收催化系統(tǒng)。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于將離子液體作為一種新型催化劑，提供了一種環(huán)保的催化方法，在工業(yè)上具有潛在的應(yīng)用前景。

3.3 硫代乙酰胺

為了開發(fā)綠色安全的合成途徑，Tao等[10]以CuI為催化劑，將4-硝基碘苯、MeCSCH2、Cs2CO3、CuI加入容器中混合，并將容器抽真空用氬氣回填，然后在氬氣狀態(tài)下加入DMSO-H2O封存容器。在120 ℃下攪拌24～36 h，反應(yīng)完畢后用水淬火、Et2O萃取，再經(jīng)過無水碳酸鎂干燥。除去溶劑后通過柱色譜法純化殘余物以獲得產(chǎn)品產(chǎn)率為70%。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于使用廉價的原料，并提高了反應(yīng)有效性。Cai等[11]用MCM-41-2N和CuI合成了一種高效的多相銅催化劑MCM-41-2N-CuI。在反應(yīng)溫度120 ℃、DMSO-H2O為溶劑的條件下，以制備的MCM-41-2N-CuI為催化劑，將4-硝基碘苯、硫代乙酰胺、Cs2CO3混合，攪拌24 h合成4,4’-二硝基二苯硫醚，收率為89%。并對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測。首先，在MCM-41-2N-CuI存在下，4-硝基碘苯1與硫代乙酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)生成中間體A，在反應(yīng)混合物中水解得到4-硝基苯硫醇B和乙酰胺作為副產(chǎn)物C。然后新生成的中間體B在相同的催化體系下與4-硝基碘苯1反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚2。本實(shí)驗開發(fā)了一種新型環(huán)保的偶聯(lián)反應(yīng)催化體系，且具有比CuI更高的催化活性，易操作可反復(fù)使用。Arash Ghorbani-Choghamarani等[12]將制備的納米催化劑Fe3O4＠SBTU＠Ni(Ⅱ)和硫代乙酰胺、KOH、鹵代芳烴放入反應(yīng)器中，于130 ℃下攪拌1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行分離純化，得到產(chǎn)物收率為65%。使用可回收納米催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)化是該方案的主要優(yōu)點(diǎn)，利用廉價易得且化學(xué)穩(wěn)定的硫源作為原料，提供了一種綠色安全且高效的合成方法。

3.4 硫脲

在合成反應(yīng)中，人們嘗試各種硫轉(zhuǎn)移劑，硫脲則是作為一種廉價易得且高效的原料。Marius Kuhn等[13]利用(Pd2dba3)-Triphos催化體系在堿性條件下，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑反應(yīng)生產(chǎn)4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為75%。ArashGhorbani-Choghamarani等[14]還對鈀催化劑提出了改進(jìn)在肽納米纖維上負(fù)載鈀納米粒子，催化4-硝基碘苯和硫脲的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，加入KOH和DMSO，在130 ℃下反應(yīng)25 min，產(chǎn)率為55%。該方法中，PdNP-PNF催化劑制備簡單，可重復(fù)使用且催化活性無明顯損失。李曉東等[15]提供了一種綠色環(huán)保的新方法，即以更穩(wěn)定的銅粉作為催化劑。在反應(yīng)器內(nèi)加入原料4-硝基碘苯和溶劑，于攪拌狀態(tài)下依次加入硫脲、銅粉和KOH，室溫攪拌15 min 后升溫至130 ℃，反應(yīng)36 h得到產(chǎn)率為65%的4,4’-二硝基二苯硫醚。Azadeh Izadi等[16]報道了一種在KF/Al2O3存在下，以硫脲為硫轉(zhuǎn)移劑，用CuI催化4-硝基溴苯合成4,4’-二硝基二苯硫醚的方法，收率為97%。Subhasish Roy等[17]開發(fā)了一種利用CuI和DMAP催化體系簡單、經(jīng)濟(jì)的合成方法。在氮?dú)鈼l件下，向4-硝基溴苯、硫脲和DMSO的混合物中加入CuI、DMAP和K2CO3，在油浴中加熱升溫至120 ℃，反應(yīng)12 h。最后進(jìn)行干燥、純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物。Abdol[18]介紹了一種高收率磁性催化劑Nano-CuFe2O4，在含有K2CO3、硫脲、鹵代芳烴和Nano-CuFe2O4的DMF溶劑中，在反應(yīng)溫度120 ℃下油浴加熱12～20 h，得最佳收率為85%。該方法在無配體存在下構(gòu)建交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)體系在不需要?dú)怏w和昂貴催化劑的條件下也可以獲得較高的產(chǎn)品收率?？路降萚19]以4-硝基碘苯和硫脲為原料，再依次加入CuI、菲啰啉、Cs2CO3和二甲基亞砜，放在微波反應(yīng)器中，200 W功率加熱升溫至110 ℃反應(yīng)30 min，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾出濾液后，粗品用乙酸乙酯-石油醚(1∶10)柱層析分離得到4,4’-二硝基二苯硫醚，收率為93%。在此基礎(chǔ)上，柯方等[20]還對反應(yīng)條件進(jìn)一步地優(yōu)化，在反應(yīng)容器內(nèi)加入4-硝基碘苯、硫脲、CuI和1.10-phen(鄰菲啰啉)，將溶劑更換為水并加入相轉(zhuǎn)移催化劑(nBu)4NBr，置反應(yīng)器中在200 W功率下加熱升溫到120 ℃反應(yīng)30 min，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，經(jīng)溶劑萃取、洗脫等得到產(chǎn)物產(chǎn)率為90%。相比于其他反應(yīng)，微波輔助合成的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)時間短、產(chǎn)率高以及對環(huán)境友好，還避免使用有毒的有機(jī)試劑。

4 無機(jī)硫化試劑

4.1 單質(zhì)硫

Sato等[21]用4-硝基氯苯在20 ℃下與液氨中的單質(zhì)硫反應(yīng)，得到4-硝基苯硫代亞砜酰胺，該化合物在液氨中進(jìn)一步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。Nobukaza Taniguchi等[22]在DMF下，將 碘 苯、CuI-bpy(1∶1,10 mol%)、單質(zhì)硫、Al和MgCl2的混合物于110 ℃反應(yīng)4 h，用Et2O稀釋反應(yīng)混合物，再經(jīng)過試劑洗滌、干燥得產(chǎn)率為79%。這種方法通過添加鋁、鎂促進(jìn)了4,4’-二硝基二苯硫醚的合成，氯化鎂的加入可適當(dāng)?shù)丶铀俜磻?yīng)進(jìn)程，且反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率也得到了提高。近年來，S8以其成本低、無臭、環(huán)境友好等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于芳基化反應(yīng)。Khakyzadeh等[23]以CuI為催化劑、S8為硫源，通過酚酯化合物的偶聯(lián)反應(yīng)合成產(chǎn)物獲得最佳收率。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，以Cu(OAc)2為催化劑，4-硝基溴苯為原料，S8為硫化試劑，得到反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率為89%。這種方法優(yōu)點(diǎn)在于避免了難聞氣味的硫醇，使用了更為廉價且化學(xué)穩(wěn)定的催化劑。Chen等[24]在DMF中，向反應(yīng)容器內(nèi)依次加入4-硝基溴苯、硫粉、CuI和Cs2CO3，于110 ℃下攪拌10 h，得到產(chǎn)物。Yavari等[25]研究以4-硝基碘苯與S8為原料，在CuI催化下制備4,4’-二硝基二苯硫醚的方法。該方法在氬氣狀態(tài)下，加入EIPA和DMSO溶劑，攪拌8 h合成產(chǎn)物，產(chǎn)率為91%。這種方法避免了難聞的硫酚和強(qiáng)無機(jī)堿的參與。

4.2 硫化鉀

肖等[26]提供了一種高效率的方法，向反應(yīng)器中加入4-硝基碘苯、K2S和溶劑DMF，并將反應(yīng)器放入120 ℃預(yù)熱的油浴中，攪拌24 h。反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，對混合物進(jìn)行分散、萃取、純化得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為96%。該方法具有工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)上述研究和實(shí)驗結(jié)果，我們認(rèn)為該反應(yīng)屬于芳香親核取代反應(yīng)。首先，硫化鉀作為親核試劑與4-硝基碘苯反應(yīng)，生成硫代酚鉀。然后硫代酚鉀與另一個4-硝基碘苯分子反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

4.3 硫氰化鉀

Fang Ke等[27]報道了一種優(yōu)于碘化亞銅、銅粉的催化方法，利用CuCl2·H2O催化劑有效地進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，以4-硝基碘苯和KSCN為原料，再依次加入L2、Cs2CO3和(nBu)4NF，于120 ℃水中反應(yīng)48 h，產(chǎn)率為92%。本實(shí)驗中，在無惰性反應(yīng)條件下仍具有高效性。Mohammad Abbasi等[28]發(fā)展了NiCl2·H2O催化4-硝基碘苯與KSCN的偶聯(lián)反應(yīng)。在PEG-200中NiCl2·H2O和DMAP存在下，用KSCN處理4-硝基碘苯，于140 ℃下攪拌24 h。反應(yīng)完畢后混合物用水稀釋，再用1∶1的Et2O/正已烷萃取，最后進(jìn)行濃縮、純化，收率為80%。該方法具有收率高，反應(yīng)體系簡單等優(yōu)點(diǎn)。

4.4 硫代硫酸鈉

Najmeh Nowrouzi等[29]將Na2S2O3用做偶合反應(yīng)的硫轉(zhuǎn)移劑，將碘苯、CuI、DMAP加入PEG200的容器中，于120 ℃下加熱攪拌1h，得4,4’-二硝基二苯硫醚收率為90%。該反應(yīng)將Na2S2O3·5H2O作為硫源，避免了硫醇這類易氧化且難聞的原料，PEG及其衍生物無毒廉價、容易獲得、可回收，是一種環(huán)境友好且安全的化學(xué)介質(zhì)。而且反應(yīng)過程處理方便。

4.5 硫化鈉

Li等[30]將反應(yīng)底物更換為碘苯，使其原料反應(yīng)活性更強(qiáng)、收率更高。通過以CuI為催化劑、DMF為溶劑的條件下，將4-硝基碘苯和硫化鈉溶液于120 ℃ 下攪拌18 h，后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。聶彩平等報道了以CuI為催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)，將CuI、K2CO3、Na2S·9H2O、4-硝基碘苯和溶劑DMF放入反應(yīng)容器內(nèi)，向容器內(nèi)充入氬氣，于120 ℃攪拌18 h，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到4,4’-二硝基二苯硫醚的產(chǎn)率為98%。張永麗等[31]尋找一種更為簡單的合成方法，以對硝基四氟硼酸苯基重氮鹽和Na2S·9H2O為底物，乙腈為溶劑，在冰浴中直接反應(yīng)24 h，經(jīng)過上樣過柱分離提純得到產(chǎn)物。再對反應(yīng)條件進(jìn)行完善，將溶劑更換為水，反應(yīng)置于微波反應(yīng)器中封閉反應(yīng)體系，在溫度為100 ℃、功率為300 W下反應(yīng)20 min，反應(yīng)結(jié)束后將混合物用乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)相經(jīng)濃縮分離后得到產(chǎn)品收率為72%。該方法使用了危害較小且活性高的原料，并將反應(yīng)時間大大縮短。Pilyugin等[32]研究向DMF中加入4-硝基氯苯，將混合物加熱至沸點(diǎn)后滴加配置好的硫化鈉水溶液，加熱攪拌1 h后反應(yīng)完畢。將粗品進(jìn)行簡單后處理，得到4,4’-二硝基二苯硫醚。丁成榮等[33]以四丁基溴化銨為催化劑催化4-硝基氯苯和硫化鈉反應(yīng)，待原料完全溶解后升溫至85 ℃保溫3 h，再經(jīng)過抽濾、水洗和重結(jié)晶得到橙色產(chǎn)物4,4’-二硝基二苯硫醚，產(chǎn)率為82.7%。該方法原料廉價，操作簡單。

馮柏成等[34]選取CTAB相轉(zhuǎn)移催化劑，經(jīng)取代反應(yīng)即在兩相中進(jìn)行原料反應(yīng)，在溶液中硫化鈉將硫釋放，硫離子被苯環(huán)上活性位點(diǎn)吸引，再與另一4-硝基氯苯分子反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為88.9%。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單、產(chǎn)率高。以CTAB為催化劑，是合成4,4’-二硝基二苯硫醚一種新的探索，通過實(shí)驗數(shù)據(jù)和收率的表征表明其實(shí)驗的可行性。

科研工作者還探究出一些無需催化劑的合成方法。李迎紅等[35]設(shè)計并合成了結(jié)構(gòu)更為簡化的4,4’-二硝基二苯硫醚。通過氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以氯苯和NaSH為原料合成收率為87.6%的產(chǎn)物。本實(shí)驗雖工藝簡單，但反應(yīng)方案仍然需要較長的時間。Zhou等[36]研究在離子液體中碘苯與二硫化碳的直接偶合，采用廉價的二硫化碳作為硫源，離子液體充當(dāng)催化劑、溶劑，在較短的時間內(nèi)可得到較高產(chǎn)率的硫醚。該方法條件溫和，反應(yīng)時間短，制得的產(chǎn)量高。Cao等[37]采用相同的原料，通過改變原料的摩爾比來加快反應(yīng)速率，采用離子液體充當(dāng)催化劑和溶劑起到雙重作用，還能夠反復(fù)使用3次后保持良好的活性，不能對環(huán)境造成污染。但由于溫度過低，使得反應(yīng)過程沒那么劇烈，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

5 結(jié)語

4-硝基氯苯和硫化鈉經(jīng)取代反應(yīng)得到4,4’-二硝基二苯硫醚的合成方法具有原材料廉價，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品分離簡單等優(yōu)點(diǎn)，同時通過實(shí)驗也證明了選擇季銨鹽類催化劑的可行性，是未來工業(yè)化發(fā)展的方向。將來的發(fā)展趨勢是探索新工藝、選擇更為廉價的催化劑。