鐘林翠，林青偉，齊勇，吳駿，何龍平，余甜，宋景春

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南昌市血栓與止血學重點實驗室， 南昌 330002）

前言

創(chuàng)傷一直是重要的全球性公共衛(wèi)生問題，每年造成全球死亡人數(shù)超過580 萬［1］。 嚴重創(chuàng)傷后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥是創(chuàng)傷性凝血功能障礙的主要表現(xiàn)之一，其下降程度與預后不良密切相關(guān)［2-3］。 歐洲創(chuàng)傷大出血與凝血功能障礙管理指南推薦對可能出現(xiàn)創(chuàng)傷大出血的患者可立即使用纖維蛋白原進行初級凝血復蘇治療，在凝血檢測結(jié)果提示纖維蛋白原水平明顯下降時可進行目標導向的高級凝血復蘇［4］。

血栓彈力圖（thromboelastogram， TEG）是基于細胞基礎(chǔ)凝血理論的粘彈性試驗，較常規(guī)凝血項目能夠更快速、準確評價凝血紊亂的具體狀態(tài)，已被推薦用于床旁指導創(chuàng)傷大出血時的替代治療［5-6］。 目前國內(nèi)已經(jīng)廣泛開展TEG 檢測，但TEG 普通實驗檢測血塊形成能力時存在血小板與纖維蛋白原的共同作用，所以在評價凝血功能障礙類型時無法明確區(qū)分血小板和纖維蛋白原的功能障礙。 TEG 功能性纖維蛋白原檢測試驗可通過組織因子激活外源性凝血通路，并使用血小板抑制劑抑制GPⅡb／Ⅲa 受體，阻止血小板聚集，因此檢測的血塊強度僅包含纖維蛋白原的貢獻［7］。 但是，國內(nèi)目前尚無TEG 功能性纖維蛋白原檢測試驗參數(shù)與常規(guī)凝血實驗參數(shù)相互關(guān)系的資料。 因此，本研究采用回顧性病例對照方法，對76 例創(chuàng)傷患者的臨床資料進行分析，旨在通過探討創(chuàng)傷時以TEG 功能性纖維蛋白原檢測為指導下啟動纖維蛋白原替代治療的指征。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（倫理號：908yyLL028）。 回顧性分析聯(lián)勤保障部隊第908 醫(yī)院重癥醫(yī)學科從2018 年4 月至2020 年7 月收治的創(chuàng)傷患者76 例，其中男64 例，女12 例，年齡19 ～92（50.1±16.9）歲。 納入標準：①年齡≥18 歲；②傷后4 h 內(nèi)入院；③入院2 h 內(nèi)進行血栓彈力圖功能性纖維蛋白原試驗；④患者知情同意本研究。 排除標準：①存在已知的先天性凝血功能紊亂；②存在重度肝??；③正在接受抗凝、抗血小板治療。 依據(jù)入科時纖維蛋白原水平是否小于2 g／L 將患者分為對照組（n＝25）和低纖維蛋白原組（n＝51）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者入院時的創(chuàng)傷嚴重程度（injury severity score， ISS） 評分，急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分及傷后90 d 病死率。 收集入科2 h的血常規(guī)項目（包括血紅蛋白、血小板計數(shù)）、常規(guī)凝血項目［包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶時間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（plasma fibrin degradation products， FDP）及D-二聚體、抗凝血酶］、TEG 普通杯指標［包括凝血反應時間（reaction time， R）、血塊形成速率（kinetics of clot development， K）、血塊形成動力學（Angle， α 角）、血塊最大強度（maximum amplitude， MA）和凝血綜合指數(shù)（coagulation index， CI）］及功能性纖維蛋白原試驗指標［包括凝血反應時間（R）值、最大振幅（MA）值和纖維蛋白原活性功能（FLEV）值］。 其中MA 值直接反應纖維蛋白網(wǎng)的交聯(lián)強度，代表纖維蛋白原在凝血過程中的貢獻，正常值為10.1 ～25.3 mm。 FLEV 值反應血液中纖維蛋白原的含量，正常值為184.3～461.7 mg／dL。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS26.0 統(tǒng)計學軟件，計量資料采用單樣本S-W 法進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25～P75）］表示，滿足正態(tài)分布且方差齊者組間比較采用t檢驗，不滿足者組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性檢驗，并進行受試者工作特征曲線分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料的比較

兩組患者的年齡、性別、入院時間、ISS 評分、APACHE Ⅱ評分、血紅蛋白、血小板計數(shù)、FDP、D-二聚體、90 d 病死率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 與對照組比較顯示低纖維蛋白原組患者的抗凝血酶水平顯著降低，PT、APTT、TT 值均顯著延長（P＜0.05）（表1）。

表1 基礎(chǔ)資料

2.2 兩組患者TEG 參數(shù)的比較

針對TEG 普通杯參數(shù)顯示，兩組患者的R 值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 與對照組比較，低纖維蛋白原組患者的α、MA 和CI 值顯著降低，K 顯著延長（P＜0.05）。 針對TEG 功能性纖維蛋白原試驗參數(shù)的比較顯示，兩組患者的R 值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 與對照組MA 值和FLEV 值比較，低纖維蛋白原組患者的MA 值和FLEV 值水平均顯著降低（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者TEG 參數(shù)的比較

2.3 相關(guān)分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，纖維蛋白原與K、α、MA、FLEV 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.47、0.47、0.67、0.70（P＜0.001）。 血小板計數(shù)與K、α、MA、FLEV 的相關(guān)系數(shù)分別為-0.42、0.49、0.33、0.34（P＜0.001）（表3）。

表3 創(chuàng)傷患者K、α、MA、FLEV 與纖維蛋白原、血小板計數(shù)的相關(guān)性分析

2.4 ROC 曲線分析

將MA、FLEV 納入ROC 曲線分析，結(jié)果顯示MA、FLEV 診斷低纖維蛋白原血癥的曲線下面積依次為0.84、0.86（P＜0.05）；當MA 界值為9.0 mm 時，其敏感度、特異度分別為0.88、0.69；當FLEV 界值為163.4 mg／dL 時，其敏感度和特異度分別為0.88、0.71（圖1）。

圖1 MA 和FLEV 診斷低纖維蛋白原血癥的ROC 曲線

3 討論

低纖維蛋白原血癥是創(chuàng)傷患者可以預防的早期嚴重并發(fā)癥之一，及時糾正可以顯著減低患者的死亡風險［8］。 本研究針對我科2018 年4 月至2020 年7 月收治的76 例創(chuàng)傷患者進行回顧性分析，其中51例ISS 評分平均為24 分的創(chuàng)傷患者發(fā)生了低纖維蛋白原血癥（67.1%），說明低纖維蛋白原血癥在嚴重創(chuàng)傷中發(fā)生率高。 Baksaas-Aasen 等［9］一項前瞻性多中心觀察研究顯示低纖維蛋白原血癥發(fā)生率為21.3%［ISS 為13（5 ～25）分］，而Khunakanan 等［10］研究發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率為89%［ISS為22（14～33）分］。 不同研究中低纖維蛋白原血癥發(fā)生率差異性很大，這是因為研究納入的創(chuàng)傷患者病情嚴重程度不同。 作為凝血瀑布共同途徑的凝血因子，纖維蛋白原既可單獨形成血塊，又可以與血小板相互作用共同形成血塊，在創(chuàng)傷大出血患者的止血過程中發(fā)揮重要作用［11］。 已有學者提出纖維蛋白原水平下降可以作為預后不良的獨立預測因子［12］。 本研究數(shù)據(jù)顯示，低纖維蛋白原組與對照組的90 d 病死率并無差異，是因為及時進行纖維蛋白原替代治療的結(jié)果，這與既往研究認為增加纖維蛋白原水平可以降低病死率的結(jié)果一致［13］。

本研究結(jié)果顯示，低纖維蛋白原組較對照組患者的PT 和APTT 明顯延長，但TEG 的R 時間沒有統(tǒng)計學差異，這反映了常規(guī)凝血指標中PT 和APTT會受到低纖維蛋白原血癥的干擾，出現(xiàn)假性延長，導致臨床醫(yī)生誤判給病人過多輸注凝血因子。 這既貽誤低纖維蛋白原血癥的糾正，又增加了液體過負荷的風險。 TEG 常規(guī)實驗能夠準確判斷凝血因子功能，科學指導臨床進行凝血因子的替代治療，但對低纖維蛋白原血癥和血小板減少的辨別能力不足［14］。TEG 的纖維蛋白原功能試驗可準確判斷纖維蛋白原功能，排外了血小板的影響，彌補了TEG 常規(guī)檢測的弱點。 故創(chuàng)傷患者進行凝血功能評價時，推薦聯(lián)合使用TEG 的常規(guī)檢測和功能性纖維蛋白原檢測［5-6］。

相關(guān)性分析顯示纖維蛋白原與K、α 之間呈中等程度相關(guān)。 與MA、FLEV 之間呈強相關(guān)，這與Ziegler、Meyer 等人研究結(jié)果一致，證明TEG 功能性纖維蛋白原檢測試驗的MA 值（反映纖維蛋白網(wǎng)交聯(lián)強度）與FLEV 值（反映纖維蛋白原活性）可準確評價纖維蛋白原功能［15-16］。 本研究根據(jù)ROC 曲線得出MA、FLEV 判斷低纖維蛋白原血癥的閾值分別為9 mm、163.4 mg／dL。 Baksaas-Aasen 等［9］的結(jié)果顯示MA＜20 mm 時開始進行纖維蛋白原替代治療，這與國外研究主要針對高加索人群有關(guān)。 本研究是國內(nèi)率先研究國人的TEG 功能性纖維蛋白原檢測試驗的MA、FLEV 和纖維蛋白原的相關(guān)關(guān)系，并得出國人應用TEG 功能性纖維蛋白原檢測試驗指導纖維蛋白原替代治療的具體指征。

綜上所述，TEG 功能性纖維蛋白原試驗可指導創(chuàng)傷時纖維蛋白原替代治療，當創(chuàng)傷患者的MA＜9 mm或FLEV 值＜163.4 mg／dL 時可以開始補充纖維蛋白原。 本研究的不足之處在于病例數(shù)偏少，且為單中心回顧性研究，下一步研究擬行多中心隊列研究對檢測結(jié)果進行驗證。

作者貢獻聲明鐘林翠負責研究設(shè)計，數(shù)據(jù)采集、整理和分析，文章撰寫；齊勇、吳駿、余甜負責數(shù)據(jù)采集和初步整理、分析；林青偉、何龍平負責研究對象的篩查、入組與隨訪；宋景春負責研究設(shè)計，項目統(tǒng)籌、統(tǒng)計分析及論文修改

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突