趙思葉，劉穎，王雄，唐寧，李登舉*

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430030）

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為一種少見(jiàn)、嚴(yán)重的血栓性微血管病，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等。 其發(fā)病機(jī)制主要與血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏相關(guān)。血漿中ADAMTS13 活性缺乏導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞異常釋放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及時(shí)降解，UL-VWF可自發(fā)結(jié)合血小板，導(dǎo)致微血管內(nèi)血栓形成、微血管病性溶血，進(jìn)而引起相應(yīng)器官缺血、缺氧及功能障礙［1-2］。 其中，冠狀動(dòng)脈微血栓的形成會(huì)導(dǎo)致心肌的缺血、梗塞和壞死，而缺血引起的血管完整性的損傷隨后又導(dǎo)致了心肌的出血［3］。 然而，TTP 患者的心臟受累情況尚未得到完整的研究，因此在臨床診療過(guò)程中可能被忽視。 此外，多數(shù)患者起病急驟，病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)治療死亡率可高達(dá)90%［1-2］。 對(duì)TTP 死亡患者的尸檢研究表明，心臟驟停和急性心肌梗死是最常見(jiàn)的直接死因［3］。 因此，對(duì)患者發(fā)生心血管事件的總結(jié)以及對(duì)死亡相關(guān)的臨床因素進(jìn)行分析有助于指導(dǎo)臨床早期的診療工作，從而改善預(yù)后。 本文收集了72 名獲得性TTP患者的臨床資料，并對(duì)心血管事件與TTP 預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行了對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016 年1 月至2022 年5 月我院收治的72例獲得性TTP 患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012 年版）》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）患者對(duì)本研究知情。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在TTP 基因突變者；（2）既往有冠心病史者。 本研究已獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（TJIRB20221002）。

72 例患者中女性44 例，男性28 例，女性與男性比例約為1.6：1，患者平均年齡為（47.33±18.64）歲。 原發(fā)性TTP 患者50 例，繼發(fā)性TTP 患者22例，其中15 例繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，4 例繼發(fā)于妊娠，2 例繼發(fā)于結(jié)締組織病，1 例繼發(fā)于感染。 按疾病轉(zhuǎn)歸將患者分為死亡組（N＝36）及非死亡組（N＝36）。 死亡患者從發(fā)病到死亡平均時(shí)間為（16.38±25.60）天。 其中在院死亡患者17 例，死亡原因包括心跳驟停（8 例）、呼吸循環(huán)衰竭（4 例）、多器官功能衰竭（3 例）、腦出血（1 例）和消化道出血（1 例）。出院患者死亡原因包括多器官功能衰竭（6 例）、心跳驟停（6 例）、呼吸循環(huán)衰竭（5 例）、消化道出血（1 例）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（1 例）。 其中一例患者為處于臨床緩解期發(fā)生心跳驟停而死亡。

1.2 方法

收集患者年齡、性別等一般資料，記錄患者神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)等病史信息；收集患者入院時(shí)體溫、血常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能、心肌損傷標(biāo)志物等檢驗(yàn)指標(biāo)以及心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查結(jié)果，以及治療情況，包括治療性血漿置換、糖皮質(zhì)激素的使用、利妥昔單抗的使用及血小板輸注等。

根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為死亡組及非死亡組，比較兩組年齡、性別、發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常、超聲心動(dòng)圖異常、左心室射血分?jǐn)?shù)、 cTNI、 肌紅蛋白（Myo）、 CK-MB、NT-proBNP、尿素氮、肌酐、eGFR、Hb、PLT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、AST、I-BIL、LDH、游離血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原及D-二聚體等差異，并將單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的因素納入多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS26.0。 計(jì)數(shù)資料用%（n）表示，使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。 計(jì)量資料用（±s）表示，使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。 通過(guò)繪制ROC 曲線確定cTnI 的截?cái)嘀怠?利用Logistic 回歸分析影響TTP 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者心臟損傷情況

患者的心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常表現(xiàn)及超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)情況見(jiàn)表1。 患者心臟損傷相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)cTnI、Myo、CK-MB、NT-proBNP 的分布情況見(jiàn)圖1～圖4。

圖1 患者cTnI 檢測(cè)分布情況

圖2 患者M(jìn)yo 檢測(cè)分布情況

圖3 患者CK-MB 檢測(cè)分布情況

圖4 患者NT-proBNP 檢測(cè)分布情況

表1 患者心臟損傷情況

2.2 死亡組與非死亡組患者的臨床特征比較

統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，與非死亡組相比，死亡組年齡更大，具有神經(jīng)精神癥狀的比例更高，cTNI、CK-MB、NT-proBNP 水平更高，尿素氮、肌酐水平更高，eGFR水平更低，AST、I-BIL 及LDH 水平更高，游離血紅蛋白水平更高，D-二聚體水平更高（P＜0.05）。 兩組間性別、具有發(fā)熱、心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖異常、超聲心動(dòng)圖異常的患者比例、左心室射血分?jǐn)?shù)、Myo、Hb 及PLT 水平、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、CRP、PT、APTT 及纖維蛋白原水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 兩組間TT 雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均在正常值范圍內(nèi)（表2）。

表2 死亡組與非死亡組患者的臨床特征比較

續(xù)表2

2.3 影響結(jié)局的多因素分析

繪制cTNI 的ROC 曲線，曲線下面積為0.785（P＜0.0001），計(jì)算Youden 指數(shù)最大時(shí)的截?cái)嘀禐?49.2 pg／mL。 納入年齡、cTNI、IBIL 及尿素四個(gè)指標(biāo)構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程，分析發(fā)現(xiàn)，年齡越大，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高（OR＝1.07， 95%CI 1.01～1.14，P＝0.028）；cTNI ＞449.2 pg／mL 時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高（OR＝5.42， 95%CI 1.09 ～26.87，P＝0.039）；I-BIL越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高（OR＝1.06， 95%CI 1.01 ～1.11，P＝0.022）（表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.4 患者治療情況

血漿置換采用新鮮（冰凍）血漿，血漿置換量為每次40～60 ml／kg 體重，每日1 次，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常連續(xù)2 d 后，逐漸延長(zhǎng)血漿置換間隔直至停止。 僅行血漿置換的患者比例，死亡組（27.78%，10／36）與非死亡組（11.11%，4／36）間無(wú)顯著性差異（P＝0.074）。 行血漿置換同時(shí)使用大劑量激素沖擊治療的患者比例，死亡組（38.89%，14／36）低于非死亡組（66.67%，24／36）（P＝0.018）。 行血漿置換同時(shí)使用利妥昔單抗的患者比例，死亡組（5.56%，2／36）與非死亡組（13.89%，5／36）間無(wú)顯著性差異（P＝0. 429）。 未行治療的患者比例， 死亡組（27.78%，10／36）明顯高于非死亡組（8.33%，3／36）（P＝0.032）。 死亡組輸注血小板的患者比例為47.22%（17／36），非死亡組輸注血小板的患者比例為44.44%（16／36）。 由于TTP 患者心肌損傷的發(fā)生是由冠狀動(dòng)脈微血栓的形成所引起的，因此對(duì)于心肌損傷患者以治療原發(fā)病為主，輔以保護(hù)心肌藥物。

表4 死亡組與非死亡組患者的治療情況比較

3 討論

TTP 患者冠狀動(dòng)脈微血栓的形成會(huì)導(dǎo)致心肌的缺血、梗塞、壞死以及出血，從而引起心肌的損傷。本研究全面總結(jié)了本中心72 例獲得性TTP 患者的心臟損傷情況，包括心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、心電圖及超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)、心肌損傷標(biāo)志物（cTNI、CK-MB、Myo）以及心衰標(biāo)志物（NT-proBNP）。 本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)TTP 患者均有不同程度的心臟損傷表現(xiàn)，包括23.6%（17／72）具有心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，69.4%（50／72）cTnI 升高，66.7%（48／72）NT-proBNP升高，40.3%（29／72）具有心電圖異常表現(xiàn)，34.7%（25／72）具有超聲心動(dòng)圖異常表現(xiàn)。 此外，cTNI 升高及NT-proBNP 升高的患者腎功能異常及血管內(nèi)溶血的程度更重。 在對(duì)死亡組的臨床特征進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與非死亡組相比，死亡組cTNI、CK-MB 及NT-proBNP 水平更高，心臟損傷程度更重。 多因素分析進(jìn)一步表明，年齡、I-BIL 及cTNI＞449.2 pg／mL是TTP 患者死亡的危險(xiǎn)因素。

已有研究表明，心血管并發(fā)癥發(fā)生在大約四分之一的TTP 患者中，并且與死亡率的升高有關(guān)［3，5］。此外，心血管事件在臨床緩解期的發(fā)生率較高［6］，并且是導(dǎo)致存活患者死亡的主要原因［7］。 上述研究統(tǒng)計(jì)了心血管事件的發(fā)生率及其與死亡率的關(guān)系，本研究則側(cè)重于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)包括心肌損傷標(biāo)志物及心衰標(biāo)志物等在TTP 患者中的異常及其與患者死亡之間的關(guān)系。 有研究指出，cTnI 水平的升高是TTP 患者死亡的危險(xiǎn)因素［8］，本研究同樣發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)論。

TTP 起病急驟，累及多個(gè)系統(tǒng)與器官，早期容易漏診、誤診，如不能及時(shí)治療死亡率高，隨著治療性血漿置換的應(yīng)用，預(yù)后得到改善，死亡率從90%降至10%～20%［1-2］。 獲得性TTP 首選血漿置換治療，并酌情聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗及其他免疫抑制劑等［4］。 本研究中死亡率較高，與部分患者由于診斷不及時(shí)導(dǎo)致治療延誤有關(guān)，死亡組從發(fā)病到第一次行血漿置換的平均時(shí)間比非死亡組多了3.7天。 死亡組中未行治療性血漿置換（27.78%vs. 8.33%）及大劑量激素沖擊治療者（55.56%vs.27.78%）的比例均顯著高于非死亡組，因此臨床上懷疑為T(mén)TP 時(shí)即應(yīng)盡快開(kāi)始相關(guān)治療。

TTP 患者原則上不宜進(jìn)行血小板輸注，本研究中血小板輸注比例較高，與其誤診率及延誤診斷率過(guò)高有關(guān)。 因此，診斷TTP 時(shí)應(yīng)注意與溶血尿毒綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、HELLP 綜合征、Evans 綜合征、子癇、災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征等疾病的鑒別。 此外，對(duì)于初發(fā)患者應(yīng)全面收集臨床資料，對(duì)疑似患者進(jìn)行TTP 發(fā)病危險(xiǎn)度評(píng)估，以早期識(shí)別該病。 對(duì)臨床評(píng)估中度或高度疑似TTP 的患者應(yīng)及時(shí)留取血樣本送檢ADAMTS13 活性及抑制物或IgG抗體測(cè)定，并立即開(kāi)始血漿置換等治療。

本研究的局限性在于單中心樣本量較小以及回顧性分析導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失，進(jìn)行多中心及前瞻性研究有助于更好地評(píng)估TTP 患者的心臟損傷。

綜上所述，高齡、血管內(nèi)溶血程度重以及心肌損傷均明顯增加了TTP 不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸。 其中，cTnI 作為心肌損傷標(biāo)志物，可用于評(píng)估獲得性TTP 患者的心臟受累情況，并且識(shí)別具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。因此，對(duì)TTP 患者及早進(jìn)行心臟損傷的監(jiān)測(cè)是有必要的，包括cTNI 等心肌損傷標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以及心電圖和超聲心動(dòng)圖的檢查，以便及時(shí)干預(yù)，防止心臟損傷情況的進(jìn)一步惡化進(jìn)而加重疾病進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)聲明趙思葉負(fù)責(zé)收集、整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及論文的撰寫(xiě)；劉穎負(fù)責(zé)收集、整理數(shù)據(jù)；王雄負(fù)責(zé)指導(dǎo)性支持及文章審閱修改；唐寧負(fù)責(zé)提供案例信息；李登舉負(fù)責(zé)思路指導(dǎo)、論文修改及審核

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突