張樹杰 鄭憲玲 張瑞清 張 凱

流行病學調(diào)查[1]顯示，我國糖尿病患病率達11.2%，血糖達標率低。降糖方案的選擇是影響血糖達標率的重要因素之一，近年來多數(shù)學者提倡基礎胰島素加口服降糖藥方案(basal insulin combined with oral antidiabetic drug(s) therapy，BOT)[2-3]，其具有更高的安全性、有效性。然而，在臨床實踐中，仍有部分患者未能控制血糖，必須轉(zhuǎn)用其他方案，如每日多次注射胰島素(muttiple daily injections of insulin,MDI)治療，這些證據(jù)表明，BOT方案無法有效控制某些糖尿病患者的血糖。有研究[4]報道，在一定范圍內(nèi)，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index ,BMI)高、胰島素強化治療時餐時胰島素用量較低、具有一定胰島β細胞功能的患者更適合轉(zhuǎn)換為BOT方案。迄今為止，尚不明確是否某個或多個因素可以預測BOT方案的有效性。因此，在制定新的降糖方案前，如果能夠識別BOT方案對患者是否有效，將大大減少醫(yī)療費用并節(jié)省住院時間。本研究旨在探討影響B(tài)OT方案有效性的因素并尋找有價值的預測指標指導選擇BOT方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年9月邯鄲市中心醫(yī)院內(nèi)分泌一科收治的211例因血糖控制不佳入院的2型糖尿病(Type 2 dionbetes mellitus,T2DM)患者納入研究。轉(zhuǎn)換BOT方案成功的患者歸入BOT組(n=142),轉(zhuǎn)換不成功繼續(xù)MDI方案的患者納入MDI組(n=69)。T2DM診斷符合1999年WHO診斷標準[5]。納入標準：①年齡25～80歲；②空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥8.0 mmol/L；③糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)≥7.0%；④既往接受連續(xù)降糖治療時間3月以上(包括口服藥物或胰島素聯(lián)合口服藥)。排除標準：①新診斷的或既往未降糖治療的糖尿?。虎?型糖尿病或特殊類型糖尿?。虎鄹文I功能不全；④妊娠、感染及糖尿病急性并發(fā)癥等應激狀態(tài)；⑤其他嚴重疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：201905006)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 患者入院后停用所有降糖藥物，給予胰島素強化治療(多次皮下注射胰島素)，血糖達到控制目標維持1周后查胰島功能，并予改為基礎胰島素(甘精胰島素或德谷胰島素)加口服降糖藥，為降低方案的復雜性，口服藥種類不超過3種，可選擇1～3種不同作用機制的口服降糖藥，每種藥不超過每日最大推薦劑量(二甲雙胍2 g、阿卡波糖300 mg、阿格列汀25 mg、恩格列凈10 mg)，為減少低血糖及體質(zhì)量增加的不良反應，聯(lián)合格列美脲時每日劑量不超過4 mg、瑞格列奈每日劑量不超過6 mg。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整基礎胰島素用量，為縮短住院時間，每日調(diào)整1次，參考《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識(2021年版)》中的推薦[6]，根據(jù)空腹血糖水平每次調(diào)整1～4 U直至達標，基礎胰島素的最大劑量可為0.5～0.6 U/(kg·d)，聯(lián)合口服降糖藥后繼續(xù)根據(jù)空腹血糖調(diào)整用量。如1周后空腹血糖及餐后血糖均達標[血糖達標標準：FPG≤7.0 mmol/L,餐后2小時血糖(2-hour post-meal blood glucose,2 h PG)≤10.0 mmol/L]，則歸入BOT組，如未達標，則歸入MDI組，出院后門診隨訪。BOT組患者維持血糖達標持續(xù)至少3個月視為BOT方案有效，如未能達標則轉(zhuǎn)入MDI組，繼續(xù)MDI方案治療，可繼續(xù)聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖治療。納入本試驗的患者均給予教育干預，包括心理適應、自我血糖監(jiān)測、胰島素注射技術(shù)、胰島素劑量適當調(diào)整、低血糖識別、預防和自救等多方面。試驗期間患者均給予生活方式干預，由糖尿病?？谱o士制定合理的飲食及運動計劃，并每周隨訪及監(jiān)督患者執(zhí)行情況，患者可以隨時咨詢醫(yī)師，并要求其出院后能夠自我檢測指尖血糖至少每周4次，包括FPG及三餐后2 h血糖。

1.2.2 設備和試劑 美國貝克曼AU5400全自動生化分析儀、日本全自動糖化血紅蛋白分析儀(HLC-723G8)，羅氏Cobas e602全自動電化學發(fā)光分析儀。德谷胰島素(3 mL∶300 U)購自諾和諾德公司，甘精胰島素注射液(3 mL∶300 U)購自賽諾菲安萬特公司。

1.3 觀察指標 記錄患者性別、年齡、糖尿病病程、既往降糖方案[胰島素或類似物、磺脲類或格列奈類、雙胍類、糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑等]、BMI、FPG、HbA1c、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterin,HDL-C)。血糖穩(wěn)定后做100 g饅頭餐試驗，檢測空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P)、餐后2小時C肽(2-hour C-peptide,2 h C-P)、餐后2 h C-P增值[ΔC-P=(2 h C-P)-(FC-P)]、FPG、2 h PG)。治療3月后門診隨診，查HbA1c、FPG、2 h PG。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MDI組患者調(diào)整方案前應用胰島素或胰島素類似物的比例高于BOT組(P=0.006)，而BOT組患者調(diào)整方案前應用二甲雙胍的比例高于MDI組(P<0.05)。BOT組BMI、TG、FC-P、2 h C-P、ΔC-P、2 h C-P/FC-P高于MDI組(P<0.05)，而病程、FPG低于MDI組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 BOT方案影響因素的logistic回歸分析 以BOT方案是否成功為因變量(“是”賦值為“1”，“否”賦值為“0”)，篩選經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示BOT組與MDI組之間差異有統(tǒng)計學意義的變量，并進行多重共線性診斷分析，篩選自變量，包括：連續(xù)型變量(BMI、糖尿病病程、FC-P、2 h C-P、ΔC-P、2 h C-P/FC-P、FPG、TG)和二分類變量(調(diào)整方案前是否應用二甲雙胍、是否應用胰島素或類似物)，連續(xù)變量無需賦值，二分類變量“是”賦值為“1”，“否”賦值為“0”，行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示BMI、2 h C-P是BOT方案是否成功的影響因素(β=0.198、0.914，P<0.05)，病程越長，選擇BOT方案成功的可能性越小(β=-0.065，P<0.05)，且調(diào)整方案前應用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功(OR=2.445，95%CI:1.123～5.323，P<0.05)。見表2。

表2 BOT方案影響因素的logistic回歸分析結(jié)果

2.3 餐后2 h C-P、BMI對BOT方案的ROC曲線 通過ROC曲線評價2 h C-P和BMI對BOT方案是否成功的診斷效能，并尋找最佳截斷值，以2 h C-P和BMI為檢驗變量，BOT方案是否成功為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示2 h C-P和BMI曲線下面積分別為0.860(95%CI: 0.808～0.914)、0.780(95%CI： 0.711～0.857)。通過計算約登指數(shù)，根據(jù)約登指數(shù)最大選出最佳截斷值，2 h C-P最佳截斷值為2.43 μg/L，靈敏度、特異度為0.77、0.83，BMI最佳截斷值為24.21 kg/m2，靈敏度、特異度為0.76、0.73。見圖1。

注:2 h C-P為餐后2小時C肽;BMI為身體質(zhì)量指數(shù)。

2.4 治療3月后兩組患者血糖達標率及低血糖發(fā)生率比較 兩組患者治療3月后門診復查FPG、2 h PG、HbA1c，并記錄低血糖發(fā)生情況。BOT組患者FPG、HbA1c水平低于MDI組(P<0.05)。BOT組FPG達標率高于MDI組(P<0.05)，BOT組低血糖發(fā)生率低于MDI組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療3月后血糖達標率及低血糖發(fā)生率比較

3 討論

T2DM患者在調(diào)整生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎上，若血糖仍未達標，建議盡早注射胰島素治療[1]。對于同一種降糖方案，不同的個體可能反應有所不同，血糖是否達標除了受患者自身因素影響外，醫(yī)師制定的治療方案也是重要因素。短期胰島素強化治療是控制血糖的重要方法之一[6]，能有效緩解高糖狀態(tài)并提高血糖達標率[7]，但很多患者因恐懼注射疼痛及操作繁瑣，難以堅持多次皮下注射胰島素方案，故短期胰島素強化治療后續(xù)方案的轉(zhuǎn)換是臨床上值得思考的問題。血糖控制不佳的T2DM患者在給予短期胰島素強化治療后，β細胞功能會有一定程度的恢復，胰島素抵抗亦會改善[8-10]，這為后續(xù)轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合口服藥或其他簡化的降糖方案提供了條件?；A胰島素聯(lián)合口服藥是一種安全、有效的降糖方案，且每日一次注射的方式操作便捷，可提高患者的依從性。本研究通過觀察211例因血糖控制不佳住院的T2DM患者在短期胰島素強化治療后轉(zhuǎn)換為BOT方案的效果，從而探討影響B(tài)OT方案是否成功的因素。

胰島β細胞功能是影響降糖方案選擇的最主要因素[11]，C-P在體內(nèi)的半衰期長于胰島素，外周C-P檢測比胰島素更穩(wěn)定[12]。目前，C-P檢測已廣泛應用于 β 細胞功能評估。臨床上常用口服75 g葡萄糖(或100 g饅頭餐)試驗檢測C-P釋放來評估胰島β細胞功能，但過程稍繁瑣。有研究[13]表明，ΔC-P能夠準確并簡易的反映胰島功能，也有研究[14]發(fā)現(xiàn)ΔC-P可以作為選擇降糖方案的預測指標。此外，有研究者[15]認為2 h C-P/FC-P更能反映胰島功能，并可以作為基礎胰島素聯(lián)合口服藥糖方案選擇的預測指標。本研究發(fā)現(xiàn)2 h C-P是BOT方案成功的影響因素，有較高水平2 h C-P的患者更容易獲得BOT方案的成功，而糖尿病病程亦是影響轉(zhuǎn)換BOT方案的因素，病程較短的T2DM患者在短期胰島素強化治療后轉(zhuǎn)換為BOT方案更容易成功。本研究顯示2 h C-P更能準確的指導選擇BOT方案，其原因可能是：該方案中的基礎胰島素能夠糾正糖尿病患者的基礎胰島素分泌不足，故對患者空腹C-P水平要求不高，但相較于MDI方案，BOT方案不能很好地解決胰島β細胞儲備功能不足的問題，故應用該方案更多的是需要關注餐后血糖是否能夠達標，而對于2 h C-P相對較高的患者，餐后血糖更容易控制。因此，較高水平的2 h C-P更容易獲得BOT方案的成功。另外，與選擇的糖尿病人群特點、樣本量及研究方案不同有關，總之，胰島功能較好的患者更易獲得BOT方案的成功。

另有研究[16]顯示，BMI與胰島功能密切相關，相較于正常和低體質(zhì)量糖尿病患者，超重和肥胖的患者胰島分泌能力較強，胰島素抵抗明顯，但隨著病程的延長，這種差異可能會消失。臨床上，超重或肥胖的患者在選擇降糖方案時，要兼顧血糖達標和體質(zhì)量控制，研究[14]顯示，BMI可以作為降糖方案選擇的參考指標，本研究顯示較高水平BMI的患者在胰島素強化治療后更容易獲得BOT方案轉(zhuǎn)換的成功。本研究還顯示，調(diào)整方案前應用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功，具體原因尚不明確，可能與二甲雙胍對胰島功能的保護作用有關。ROC曲線顯示2 h C-P、BMI曲線下面積為0.860、0.780，有很好的預測價值，最佳截斷值為2.43 kg/m2、24.21 kg/m2。

本研究還顯示，在治療3月后BOT組空腹血糖達標率較高，低血糖發(fā)生率較低，而餐后血糖和糖化血紅蛋白達標率兩組患者相當，提示BOT方案能夠有效的控制血糖并減少低血糖的發(fā)生。

綜上所述，對于血糖控制不佳的T2DM患者，滿足2 h C-P≥2.43 μg/L、BMI≥24.21 kg/m2時，經(jīng)過短期胰島素強化治療后可以轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合口服藥，既能有效控制血糖，還能避免多次注射的痛苦，且有更高的安全性。但本研究仍存在一定局限性，樣本量較少，今后需進行擴大樣本量、多中心研究加以驗證。