鹿存芝，吳倩，王亞楠，鹿峰，李向陽

(徐州市中心醫(yī)院，1.核醫(yī)學(xué)科；2.放療科，江蘇 徐州 221009)

乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，2018年全球乳腺癌新發(fā)病例約達(dá)210萬，在所有女性惡性腫瘤中占比46.3%[1]。近年來，隨著綜合治療手段的改進(jìn)，乳腺癌患者生存預(yù)后得到明顯改善[2]。蒽環(huán)類藥物作為臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物，不但是乳腺癌術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)，而且對乳腺癌的綜合治療至關(guān)重要[3]。然而，蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性等限制性，相比其他化療藥物，其心臟毒性風(fēng)險增大5.43倍，并且心臟毒性嚴(yán)重程度隨著化療劑量累積而加重，心臟的不可逆性損傷和較高的心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險較高[4]。因此，對乳腺癌患者化療期進(jìn)行心功能的嚴(yán)密監(jiān)測尤為重要，可為化療方案的調(diào)整和及時針對性干預(yù)提供重要指導(dǎo)。

既往臨床主要采取血清心肌標(biāo)志物檢測、超聲心電圖檢查等手段來進(jìn)行化療心臟毒性的評估，但這些手段的評估效能有限，且可重復(fù)性差[5-6]。核素門控心肌灌注顯像(gated myocardial perfusion imaging，GMPI)能夠利用心肌有無灌注異常表現(xiàn)來直觀呈現(xiàn)心肌損害程度，還能獲得反映左心室收縮同步性的定量指標(biāo)，且有著較好的重復(fù)性[7]。劉艷等[8]已證實GMPI對甲狀腺癌患者治療后心臟異常改變有診斷價值。但目前關(guān)于GMPI在乳腺癌化療患者心臟毒性中的評估價值仍缺乏科學(xué)報道。為此，本研究擬探討GMPI預(yù)測乳腺癌化療患者心臟毒性臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2020年2月徐州市中心醫(yī)院收治的110例乳腺癌化療患者作為研究對象，年齡(52.47±7.69)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性患者，確診為乳腺癌；(2)采用相同化療方案，即表柔比星+環(huán)磷酰胺，進(jìn)行至少6個周期(以21 d為1個周期)化療；(3)入組前未接受放化療治療；(4)化療前超聲心動圖無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先前存在心臟病史者；(2)合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；(3)伴其他惡性腫瘤者；(4)無法完成化療周期者；(5)圖像質(zhì)量差者。另選取同期在本院進(jìn)行體檢的60名女性健康體檢者作為對照組，年齡(51.26±6.58)歲，超聲心動圖檢查正常，排除心臟病史、糖尿病、高血壓及心血管疾病。

1.2 儀器與方法

患者于化療前及化療6個周期后行常規(guī)超聲心動圖檢查和GMPI監(jiān)測。對照組于體檢時完成常規(guī)超聲心動圖檢查和GMPI監(jiān)測。

1.2.1 超聲心動圖檢查 采用GE vivid E95超聲診斷儀和M5Sc探頭(1.7～3.5 MHz)，配有EchoPAC脫機(jī)軟件。檢查時，受檢者均以左側(cè)臥位進(jìn)行檢查，平靜狀態(tài)下，采用M5Sc心臟探頭，得到心尖左心室兩腔觀切面、心尖四腔心切面等超聲圖像。利用Simpson雙平面法進(jìn)行心臟指標(biāo)的測量，包括左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVED)、短軸縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)及左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)，均取3次測量結(jié)果的平均值。

1.2.2 GMPI檢查 儀器選擇雙探頭SPECT/CT儀(T16型，德國Siemens Symbia )，顯影劑選擇99Tcm-甲氧基異丁基異腈(methoxy isobutyl isonitrile，MIBI)，注射劑量設(shè)定為740～925 MBq。采集條件：心臟專用準(zhǔn)直器，矩陣設(shè)定為128×128，能峰為140 keV，窗寬為20%，兩探頭之間呈90 °，放大倍數(shù)為1.45，各旋轉(zhuǎn)角度為90 °，6 °/幀，每幀進(jìn)行35 s的采集。利用迭代法進(jìn)行重建，得到心臟短軸、垂直長軸和水平長軸的圖像。對靜息重建后的圖像，采用Gedars定量關(guān)注SPECT軟件分析，獲得靜息灌注總積分(summed rest score，SRS)；對重建后的GMPI斷層圖像，采用Gedars定量門控SPECT分析，獲得LVEF、LVEDV、LVESV、高峰充盈率(peak filling rate，PFR)、室壁增厚異常積分(ventricular wall thickening score，STS)、室壁運(yùn)動異常積分(total integral ventricular wall motion score，SMS)以及左心室收縮同步性相關(guān)參數(shù) [相位直方圖寬帶(band width，BW)、相位標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)、熵]，BW、SD、熵的數(shù)值越小，說明左心室有著越好的收縮同步性。

1.3 化療后心臟毒性的判定

對患者進(jìn)行1年的隨訪，隨訪方式為電話或門診復(fù)查，每6個月評估1次心功能。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導(dǎo)致心臟毒性診斷參照《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：LVEF與基線相比下降至少5%到絕對值<55%，同時伴隨有充血性心力衰竭癥狀；或者LVEF與基線相比下降至少10%到絕對值<55%，但無充血性心力衰竭癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的比較

與對照組相比，乳腺癌組化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 乳腺癌組化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)與對照組的比較

2.2 GMPI參數(shù)的比較

乳腺癌組化療前GMPI參數(shù)與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。乳腺癌組化療后BW、SD和熵高于化療前和對照組(P<0.05)，PFR、SRS、SMS、STS等參數(shù)與化療前和對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 乳腺癌組化療前后GMPI參數(shù)與對照組的比較

2.3 GMPI參數(shù)的ROC曲線分析

110例乳腺癌患者中，隨訪1年共32例患者出現(xiàn)心臟毒性，發(fā)生率為29.1%。以隨訪1年有無心臟毒性發(fā)生(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)構(gòu)建GMPI參數(shù)(化療后3個月)預(yù)測乳腺癌患者化療后心臟毒性的ROC曲線。結(jié)果顯示，BW預(yù)測的ROC曲線下面積(aAUC)為0.755，敏感度、特異度分別為84.4%、57.7%；SD的AUC值為0.778，敏感度和特異度分別為62.5%、82.1%；熵的AUC為0.737，敏感度和特異度分別為69.8%、73.1%。見表3及圖1。

表3 GMPI參數(shù)預(yù)測乳腺癌患者化療后心臟毒性的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

目前關(guān)于蒽環(huán)類化療藥物誘發(fā)心臟毒性的病理機(jī)制最為認(rèn)可的是氧化應(yīng)激學(xué)說，蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)能夠產(chǎn)生超氧離子，引起心臟抗氧化功能失衡，進(jìn)而造成心功能不全[10]。蒽環(huán)類化療藥物所致的心臟毒性隨著化療藥物劑量的累積而加重，心臟不可逆性損傷也隨之加重，因此對于乳腺癌患者應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物治療進(jìn)程中，加強(qiáng)心功能監(jiān)測尤為重要[11-12]。

以往臨床對于化療所致心臟損害的評估，主要采用超聲心臟參數(shù)LVEF，但LVEF對心功能變化的敏感度較差，單純通過LVEF變化難以準(zhǔn)確反映化療引起的心臟損傷[13]。前期研究[14]發(fā)現(xiàn)，心臟損害早期，患者出現(xiàn)的心肌損害屬于亞臨床狀態(tài)，此時心肌損傷標(biāo)志物、左心室功能等常規(guī)指標(biāo)均不會有陽性改變，當(dāng)損傷加重、心臟整體功能降低時，才會引起左心室功能相關(guān)指標(biāo)的異常變化。本研究顯示，乳腺癌患者化療后常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)LVEDd、LVED、LVEF等相比化療前均無明顯改變，進(jìn)一步說明常規(guī)超聲指標(biāo)難以反映心功能損害早期的亞臨床狀態(tài)。

既往文獻(xiàn)[15]報道，惡性腫瘤患兒在采用蒽環(huán)類化療后，雖然左心功能正常，但左心室收縮不同步已經(jīng)發(fā)生，這在一定程度上意味著左心室收縮不同步或許能夠反映蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致心臟損害。還有研究[16]表明，乳腺癌術(shù)后患者在應(yīng)用蒽環(huán)類抗腫瘤藥物進(jìn)行化療的早期，左心室收縮功能尚處于正常時，其左心室部分節(jié)段的心肌便產(chǎn)生了收縮不同步的現(xiàn)象。而心室收縮同步性作為與心室功能密切相關(guān)的因素，心室機(jī)械運(yùn)動的協(xié)調(diào)性異?？蓪?dǎo)致心肌整體收縮力降低，進(jìn)而導(dǎo)致心功能降低[17]，因此，或許可通過評估左心室收縮同步性來評價化療后心臟毒性損害的發(fā)生。GMPI作為冠心病診斷重要無創(chuàng)影像學(xué)方法，不但能夠?qū)崿F(xiàn)左心室舒張、收縮功能的定量評估，其相位分析技術(shù)還能進(jìn)行左心室收縮協(xié)調(diào)性的評估，并且可重復(fù)性好[18]；羅詩雨等[19]研究結(jié)果表明，在冠心病相關(guān)心血管不良事件的預(yù)測上，GMPI有重要應(yīng)用價值；劉艷等[8]發(fā)現(xiàn)，GMPI技術(shù)可用于預(yù)測老年甲狀腺癌患者行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療后的心功能異常。但目前鮮有將GMPI應(yīng)用于腫瘤化療后心臟毒性評估的報道。本研究將GMPI應(yīng)用于乳腺癌患者化療前后心功能變化的評估，結(jié)果顯示，相比化療前，化療后LVEF無明顯改變，而BW、SD和熵則顯著增大，即左心室收縮同步性變差，與既往報道[19]相符。由此進(jìn)一步說明對于化療導(dǎo)致心臟毒性的評估，左心室收縮不同步相比LVEF更優(yōu)。分析其原因可能為：在初期，蒽環(huán)類藥物主要是誘發(fā)局灶性心肌損傷，降低受累部位心肌運(yùn)動幅度，而對其他部位的正常心肌運(yùn)動基本無影響，進(jìn)而出現(xiàn)左心室收縮不同步的狀況，而該時期左心室整體收縮功能尚未發(fā)生異常[20]。

本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線評價GMPI參數(shù)對乳腺癌化療后心臟毒性的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，BW、SD、熵預(yù)測的AUC值分別為0.755、0.778、0.737，均>0.7，表明GMPI檢測對乳腺癌化療患者心臟毒性的早期預(yù)測有較高價值。

綜上，GMPI相位分析獲得的反映左心室收縮不同步的定量指標(biāo)(BW、SD、熵)可用于乳腺癌化療后心臟毒性的評估，有助于早期預(yù)測心臟毒性風(fēng)險，可為及時進(jìn)行治療方案的調(diào)整和心臟損害的早防治提供重要參考。