張思淼，趙曉威，彭清華，謝夢洲，郭朋

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410208；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091)

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是肝細胞彌漫性大泡性脂質(zhì)變性的一種病理綜合征，分為單純性脂肪性肝病、脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性纖維化和肝硬化，為常見臨床慢性肝病[1]，病情加重可導(dǎo)致肝硬化和肝細胞癌。脂肪肝患病率隨年齡增長增加，中老年NAFLD患病率約為16.09%[2-3]，我國≥60歲人群發(fā)病率約為22.22%[4]。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，不同年齡NAFLD患病率有差異，且有一定比例患者存在肝纖維化。目前NAFLD無臨床特異治療方案，一般用藥原則為調(diào)整脂類堆積[7]。他汀類藥品為常規(guī)調(diào)脂藥，其中阿托伐他汀對NAFLD有效[8]。西藥治療NAFLD周期長、療效不理想、副作用大，中藥從多途徑、多層次、多環(huán)節(jié)進行綜合治療，有一定優(yōu)勢。本研究旨在探討當(dāng)飛利肝寧膠囊聯(lián)合中藥茶飲與阿托伐他汀對照治療中老年NAFLD患者痰瘀互結(jié)證的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月至2021年5月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院收治的90例NAFLD痰瘀互結(jié)型患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為觀察組與對照組，每組各45例。觀察組中，男性23例，女性22例；年齡(56.26±4.57)歲；病程(4.51±2.67)年；輕度27例，中度22例，重度6例。對照組中，男性26例，女性19例；年齡(55.36±4.69)歲；病程(4.36±2.28)年；輕度29例，中度21例，重度5例。本研究經(jīng)院倫理委員審核批準，患者及家屬知情同意。兩組患者患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準：(1)符合NAFLD診斷標(biāo)準；(2)中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)型，選擇癥狀：腹脹，脅痛，乏力，口干，舌暗，苔膩，脈澀；(3)治療前兩周無相關(guān)疾病服藥史；(4)年齡≥45歲；(5)接受中藥治療，依從性好。排除標(biāo)準：(1)其他原因誘發(fā)的脂肪性肝病者；(2)肝腎功能不全、妊娠和哺乳期患者；(3)合并腫瘤、嚴重心腦血管病、感染性疾病者；(4)伴發(fā)嚴重其他臟器疾病、精神系統(tǒng)疾病者；(5)對觀察藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 NAFLD診斷 (1)西醫(yī)診斷：依據(jù)2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]?；颊邿o飲酒史；排除其他類型肝??；影像學(xué)檢查顯示彌漫性脂肪性肝病表現(xiàn)。(2)中醫(yī)診斷：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。痰瘀互結(jié)證：主癥為腹脹痞滿，脅肋不舒；次癥為神疲乏力，口中黏膩；舌紫黯，苔膩，脈滑澀。(3) B超診斷[11]：①肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠場回聲逐漸衰減；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示。但肝內(nèi)血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備①、②、④中1項者為輕度脂肪肝；具備①、②、④中兩項者為中度脂肪肝；同時具備①、②、④、⑤者為重度脂肪肝。

1.2.2 治療方法 觀察組患者給予口服當(dāng)飛利肝寧膠囊，4粒/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上加中藥：太子參、葛根、茵陳、丹參、荷葉、金銀花各10 g，玫瑰花6 g，山楂和雞骨草15 g，以200 mL水煮沸后口服。對照組口服阿托伐他汀鈣片，10 mg/次，1次/d。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評估。①顯效：臨床癥狀及體征基本消失，肝功能明顯改善，TC及TG水平均有明顯下降；②有效：臨床癥狀及體征部分消失，肝功能、TC及TG水平較治療前有所改善；③無效：未達到以上標(biāo)準?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血脂指標(biāo)：包括高密度脂蛋白c(HDL-c)、低密度脂蛋白c(LDL-c)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)水平。(3)肝功能指標(biāo)：包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。(4)肝纖維化指標(biāo)：包括透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ膠原蛋白(Ⅳ-C)及層粘連蛋白(LN)水平。(5)B超療效[12]：①基本治愈：肝實質(zhì)回聲水平正常；②顯效：肝實質(zhì)回聲水平以及回聲的強度高；③有效：肝實質(zhì)回聲水平及強度升高，膈肌和肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；④無效：未達到以上標(biāo)準?？傆行?(基本治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(6)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括惡心、腹脹、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血脂指標(biāo)比較

治療前，兩組患者HDL-c、LDL-c、TC、TG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HDL-c均升高(P<0.05)；LDL-c、TC、TG均降低(P<0.05)，但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血脂指標(biāo)比較

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者γ-GT、AST、ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者γ-GT、AST、ALT均下降(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 兩組患者B超療效比較

治療后，觀察組患者B超脂肪變改善總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對照組患者出現(xiàn)惡心1例，腹脹1例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為(3/45)；觀察組患者出現(xiàn)惡心兩例，腹脹1例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組患者B超療效比較 [n(%)]

3 討論

目前我國NAFLD患病率高達15%～30%，已成為第二大慢性肝病[13]。NAFLD約50%有肝纖維化，約20%有肝硬化[14]。老年NAFLD發(fā)病機制尚未完全清楚，病變?yōu)槎嗖襟E過程，肝臟脂肪積累是第一步，接著是炎性壞死及肝纖維化[15]。老年人免疫力低、基礎(chǔ)病多，對脂肪肝的防治備受關(guān)注[16]。

西醫(yī)常用降脂藥治療脂肪肝。阿托伐他汀可阻斷體內(nèi)膽固醇合成，降低機體內(nèi)TC、TG表達水平，阻斷與血液中膽固醇結(jié)合，下調(diào)血液中脂蛋白、膽固醇濃度，減少肝臟脂質(zhì)蓄積及釋放，改善血脂代謝，延緩脂肪肝病情進展，加速肝功能恢復(fù)[17-18]，是臨床代表性調(diào)脂藥。戴冰清等[19]研究發(fā)現(xiàn)，西藥治療脂肪肝常致肝功能損害。西醫(yī)對肝纖維化的治療尚缺乏特效藥物。中醫(yī)認為，肝纖維化主要病機為正氣虧虛、肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊、瘀血阻絡(luò)，氣滯、濕熱、血瘀為主要病理因素，扶正補虛、清熱利濕、活血化瘀治療為主要治療原則[20]。

NAFLD歸屬于中醫(yī)“痞證”、“脅痛”、“痰濁”、“肝癖”、“血瘀”等范疇，病因與嗜食肥甘厚味、七情勞欲內(nèi)傷有關(guān)?！鹅`樞·天年篇》云：“五十歲，肝氣始衰”；“六十歲，心氣始衰”；“七十歲，脾氣虛”；“八十歲，肺氣衰”；“九十歲，腎氣焦”。 老年疾病多為多臟累積，單純虛證和實證少。飲食不節(jié)，勞逸失度，情志失調(diào)，使肝郁氣滯、脾虛氣弱，兩臟功能失調(diào)，則肝氣不舒，脾運失司，痰濕蘊積；而肝脾功能失調(diào)，血運失常，溢于脈外為瘀血，瘀痰互結(jié)，日久成疾。故痰瘀互結(jié)為其病機。中醫(yī)認為老年NAFLD病變部位主要在肝、脾、腎，病機多為本虛標(biāo)實，痰濁、瘀血為標(biāo)，脾虛為本。脾失健運、化生痰濕，痰濁、血瘀、脾虛三者互相影響。

當(dāng)飛利肝寧加中藥茶飲對脂肪肝肝郁脾虛加濕熱證有改善臨床證候、肝功能等療效，降脂作用與阿托伐他汀相當(dāng)[21]。當(dāng)飛利肝寧膠囊由水飛薊、當(dāng)藥組成，兩藥均性苦寒。其中當(dāng)藥可健胃清濕熱；水飛薊清熱解毒，利膽保肝，可用于NAFLD濕熱內(nèi)蘊證。中藥茶飲(疏肝健脾飲)中太子參健脾益氣，減輕神疲乏力；玫瑰花疏肝活血止痛，減輕肝郁所致腹脹痞滿，脅痛；荷葉合葛根利濕升陽，生津止渴；茵陳、雞骨草清肝膽之濕熱，去濕邪所致苔膩；山楂健脾消積；荷葉配山楂活血散瘀、改善脂肪代謝；丹參活血化瘀，緩解舌暗、瘀點、脈澀；金銀花苦寒清熱解毒，緩解熱郁口干。全方共奏健脾疏肝、利濕化痰、活血化瘀消積之功，使痰化瘀消，腹脹、脅痛、乏力、口干、舌暗、苔膩、脈澀諸證緩解。太子參有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、降血糖等作用[22]，可改善肝臟炎癥、降脂。水飛薊素，可抑制炎癥損傷、減輕肝損害[23]。當(dāng)藥可抑制轉(zhuǎn)氨酶升高、減輕肝損傷[24]。葛根延緩肝細胞病理性損傷，保護肝臟[25]。丹參、葛根二藥合用，活血化瘀、祛瘀生新[26]。山楂多酚降低AST、ALT水平，減少細胞凋亡[27]。荷葉可降脂、抗炎、抗疲勞等[28]。茵陳有抗炎、降血壓、調(diào)血脂、調(diào)節(jié)代謝等功效，防止肝細胞壞死、促進肝細胞再生、改善肝臟微循環(huán)、增強肝臟解毒功能[29]；可抑制前脂肪細胞3T3L1形成，下調(diào)脂肪合成基因表達，抑制其分化，影響脂肪代謝。雞骨草可保護肝功能[30]、降低肝纖維化[31]。金銀花減輕肝纖維化程度，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性[32]。丹參素抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制肝纖維化[33]。

本研究顯示，觀察組治療對中老年NAFLD痰瘀互結(jié)證的臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；對γ-GT、AST、ALT降低優(yōu)于對照組(P<0.05)；對B超脂肪變療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；降低HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN水平優(yōu)于對照組(P<0.05)；在升高HDL-c及降低LDL-c、TC、TG方面與對照組相當(dāng)(P>0.05)，證實了當(dāng)飛利肝寧加中藥茶飲在降脂、抑制肝纖維化、保護肝功能方面作用顯著。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，停藥后自行緩解，不需治療，表明該治療安全。

綜上，NAFLD給予當(dāng)飛利肝寧與中藥茶飲聯(lián)合治療可有效恢復(fù)肝功能，改善脂肪變，降低血脂水平，改善臨床癥狀，抑制肝纖維化，提高生存質(zhì)量，且副作用小，有推廣使用價值。