陳燕娜，石敏

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223300)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)屬于糖尿病微血管病變之一，2型糖尿病中25%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，其主要癥狀包括但不限于不同程度的疼痛、麻木以及感覺異常等，通常會引發(fā)糖尿病足[1]，在一定程度上影響患者的日常生活質(zhì)量。在我國中老年糖尿病患者中，存在高血壓患病率高、血壓控制不佳的情況，而高血壓增加糖尿病患者并發(fā)DNP的風(fēng)險或加劇其神經(jīng)纖維損傷[2]。既往研究[3]認(rèn)為，除代謝紊亂、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)障礙和微循環(huán)異常等因素外，天然免疫介導(dǎo)的慢性、低水平炎癥在DPN其發(fā)展的過程中占據(jù)關(guān)鍵性作用。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一種主要由肝臟、脂肪細(xì)胞分泌的強效促炎因子，參與動脈粥樣硬化、淀粉樣變性及糖脂代謝異常等多種病理過程[4]。在2型糖尿病患者中SAA水平呈長期輕度升高狀態(tài)，其濃度的高低與DPN等糖尿病微血管并發(fā)癥的進(jìn)展密切相關(guān)[5]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可預(yù)示炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)之間失衡，而失調(diào)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致糖尿病患者的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能損傷[6]。

從中醫(yī)的角度出發(fā)，DPN患者一般有肢體疼痛、麻木等癥狀，屬于血瘀絡(luò)阻證，治療原則為止痛、活絡(luò)、補氣等。黃偉明等[7]已證實復(fù)方丹參滴丸治療高血壓或DPN的臨床療效，但其對DNP合并高血壓患者的療效和炎癥反應(yīng)的影響研究較少，本研究擬探究復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合硫辛酸治療DNP合并高血壓的療效及其對SAA和NLR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的68例DPN合并高血壓患者，按照治療方案不同分為對照組和觀察組，每組各34例。對照組中，男性21例，女性13例，年齡(56.2±6.8)歲，病程(8.2±5.4)年。觀察組中，男性19例，女性15例，年齡(57.3±7.1)歲，病程(8.6±5.7)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國2型糖尿病防治指南 (2017年版) 中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且糖化血紅蛋白≤8.5%；(2)雙下肢肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；(3)血壓符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(4)停用其他治療DPN藥物≥兩周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重疾?。?2)未控制血壓(>160/100 mmHg)；(3)合并急慢性感染性疾?。?4)其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)病變；(5)妊娠及哺乳期婦女。本研究經(jīng)過研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者行靜脈輸注硫辛酸(重慶藥友制藥有限公司) 600 mg，1次/d；觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服復(fù)方丹參滴丸(天士力醫(yī)藥集團股份有限公司)10粒，3次/d。兩組患者持續(xù)治療4周。所有患者均通過飲食、運動、口服降糖藥或者胰島素控制FBG<8.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(AECI)、血管緊張素II受體拮抗劑/ 沙坦類降壓藥(ARB)或鈣通道阻滯劑(CCB)等常規(guī)降壓藥控制血壓<140/90 mmHg。繼續(xù)使用他汀類降脂藥或非諾貝特類藥物。避免使用抗血小板藥物、抗纖溶藥。

1.3 兩組患者療效判斷

采用多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)和雙下肢肌電圖評價療效。TCSS評分包括三個維度：足部和上肢癥狀、膝反射和踝反射等深部肌腱反射、足部感覺查體，總分為19分。0～5分為無神經(jīng)病變、6～8為分輕度神經(jīng)病變、9～11分為中度神經(jīng)病變、12～19為分重度神經(jīng)病變。臨床療效評價：顯著有效：治療后評分較治療前下降≥60%；有效：治療后評分較前下降25%～60%；無效：治療后評分較前下降<25%。總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。雙下肢肌電圖檢測的是正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度，包括：運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.4 兩組患者炎癥評價指標(biāo)

分別留取治療前、后空腹靜脈血，分離出血清裝于EP管，保存于-80 ℃，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清SAA水平。采用自動血液分析儀及配套試劑檢測NLR。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比

觀察組臨床總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肌電圖對比

治療前，兩組患者的MNCV和SNCV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于治療前(P<0.05)，且觀察組的改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肌電圖比較

2.3 兩組患者治療前后血清SAA和NLR比較

治療前，兩組血清SAA和NLR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組SAA和NLR均較治療前均下降(P<0.05)，且觀察組的下降幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

目前臨床治療DPN的藥物有限，且影響療效的因素較多，即使綜合性治療的長期療效亦不明確[10]，部分血糖控制良好的糖尿病患者仍會出現(xiàn)DPN[11]。DPN病理組織中存在神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量減少和結(jié)構(gòu)異常，如內(nèi)皮細(xì)胞基底膜增厚、管腔變小、血管內(nèi)纖維蛋白沉積，并伴隨大量的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤，組織炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)微血管病變及微血管血栓形成三者共同作用下導(dǎo)致DPN神經(jīng)損傷，慢性炎癥和炎性血栓持續(xù)存在可能為DPN發(fā)病機制之一[12]。在伴隨血壓升高的2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中，高血壓作為DPN的獨立危險因素，協(xié)同高血糖促使神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管病變和神經(jīng)纖維髓鞘變薄、軸突變小[13]，并伴隨神經(jīng)纖維內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)表達(dá)增加[14]，增加發(fā)生DPN的風(fēng)險。

糖尿病狀態(tài)下，氧化應(yīng)激損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等，影響神經(jīng)元的能量代謝、軸突轉(zhuǎn)運和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而改變神經(jīng)微環(huán)境，損害神經(jīng)組織，硫辛酸可通過抗氧化應(yīng)激緩解輕、中度DPN[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總緩解率和下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組，NLR水平較對照組顯著下降，提示在較好的血糖、血壓控制前提下兩者聯(lián)合使用可有效地改善DPN的臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，抑制炎癥反應(yīng)。究其原因可能為：丹參、三七和冰片作為復(fù)方丹參滴丸的主要活性成分，具有活血通絡(luò)、化瘀及止痛之功效[16]，可通過抗血小板聚集改善高凝狀態(tài)，并通過抑制炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)氧化，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)微循環(huán)、阻礙血栓形成、平穩(wěn)降壓、調(diào)脂、止痛[17-20]。我國DPN患者血壓達(dá)標(biāo)率低，血壓升高加重DPN的神經(jīng)內(nèi)微血管病變和神經(jīng)損傷，故在高血壓合并DNP患者中復(fù)方丹參滴丸和硫辛酸兩者存在協(xié)同效應(yīng)，更利于神經(jīng)修復(fù)，從而緩解DPN臨床癥狀。

SAA是一種在慢性炎癥狀態(tài)下主要由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其水平的高低與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)[21]。SAA作為促炎因子直接刺激中性粒細(xì)胞，使其表達(dá)和釋放大量的炎性因子(TNF-α、IL-6 、IL-8等)，或者通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤、上調(diào)MMP等炎性介質(zhì)發(fā)揮促炎作用，導(dǎo)致神經(jīng)血管損害。血清中具有親脂性的SAA大部分與HDL結(jié)合，影響HDL的代謝和轉(zhuǎn)運、抑制其抗炎作用[22]，而脂代謝紊亂加重了組織缺血、缺氧，誘發(fā)和加重微血管的內(nèi)皮損傷。同時，SAA通過介導(dǎo)紅細(xì)胞黏附、血小板激活及聚集以及纖維蛋白原激活等多個凝血過程，造成凝血系統(tǒng)紊亂，促進(jìn)血栓形成[23]。另外，高水平的SAA可能促使NLR升高，而NLR的升高反應(yīng)體內(nèi)炎癥與免疫反應(yīng)兩者間的失衡，預(yù)示著DPN的發(fā)生發(fā)展[24]。炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子是DPN進(jìn)程的驅(qū)動因素，在 DPN 早期階段即觀察到免疫分子的上調(diào)，并持續(xù)存在 DPN 的整個階段[25]。本研究中，兩組治療后SAA和NLR均低于治療前，且觀察組的降低幅度大于對照組，提示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合硫辛酸可有效抑制DPN合并高血壓患者的炎癥狀態(tài)，可能與SAA被抑制有關(guān)。但本研究為單中心研究，研究樣本量較少，存在一定的局限性，仍需拓展多中心、大樣本研究以進(jìn)一步證實。

綜上，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合硫辛酸治療DPN合并高血壓的臨床療效較顯著，可改善下肢感覺運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低血清SAA水平和NLR，減輕微炎癥狀態(tài)、改善微循環(huán)。