李向陽，李凡，張樹澤，焦作義

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科一病區(qū)，甘肅蘭州 730030

肌少癥最早由Rosenberg于1989年提出，主要用于描述年齡相關(guān)性骨骼肌質(zhì)量和力量下降及機(jī)體活動(dòng)功能降低的疾病狀態(tài)[1]。隨著對(duì)骨骼肌代謝研究的深入，人們對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí)不再局限于年齡層面，而是延伸到腫瘤、炎癥、激素水平、營養(yǎng)狀況、慢性消耗性疾病甚至基因水平[2-3]。2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥定義為以進(jìn)行性的全身廣泛性骨骼肌質(zhì)量下降和力量降低為主要特征的一類綜合征，可導(dǎo)致如身體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡等不良預(yù)后[4]。2018年初，EWGSOP2對(duì)肌少癥的定義和診斷再次修訂，將骨骼肌力量下降作為診斷肌少癥的關(guān)鍵性指標(biāo)，當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)少肌量和低體能時(shí)定義為重癥肌少癥[5]。肌少癥在腫瘤患者中較普遍，發(fā)生率為15%～50%[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥在消化系統(tǒng)腫瘤患者中發(fā)生率較高(12%～78%)[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥、化療毒性、不良反應(yīng)及預(yù)后欠佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[9-10]。由于肌少癥對(duì)腫瘤患者的生存和生活質(zhì)量影響較大，采取針對(duì)性的干預(yù)措施和進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)迫在眉睫。本文對(duì)肌少癥與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)腫瘤相關(guān)性肌少癥的認(rèn)識(shí)。

1 肌少癥的檢測(cè)方法

目前臨床上用于測(cè)定人體骨骼肌含量的方法有多種，如人體測(cè)量法、生物電阻分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、雙能X線吸收技術(shù)(dual-energy X-ray absorption technology，DXA)、全身鉀含量法(total body kalium content method，T B K)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，其中CT和MRI被公認(rèn)為是測(cè)定骨骼肌含量的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床廣泛用于評(píng)價(jià)骨骼肌的含量及營養(yǎng)狀態(tài)[4]。

2 腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 氧化損傷和線粒體功能障礙 癌癥惡病質(zhì)患者肌肉中存在變形的線粒體，與骨骼肌結(jié)構(gòu)完整性的喪失有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，惡病質(zhì)大鼠骨骼肌中UCP2基因過表達(dá)且肌肉的氧化能力降低[11]，荷瘤小鼠線粒體中ATP的合成減少且存在解偶聯(lián)[12]。線粒體功能改變與肌少癥的發(fā)生關(guān)系密切。實(shí)際上，受損的線粒體不僅具有較低的生物能效率，而且會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS產(chǎn)生增加可破壞骨骼肌纖維中線粒體的穩(wěn)定性，從而增加其對(duì)凋亡刺激的敏感性，同時(shí)下調(diào)與線粒體生物發(fā)生相關(guān)的途徑，進(jìn)而促進(jìn)肌少癥的發(fā)生[13]。

2.2 細(xì)胞因子 大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤或免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可改變骨骼肌的代謝途徑，如增加蛋白水解、心肌細(xì)胞凋亡或減少氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和再生等。在癌癥惡病質(zhì)中，由免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子中作用最顯著的是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)，兩者與骨骼肌的炎癥反應(yīng)有關(guān)[14-15]。TNF-α可激活核因子-κB途徑及誘導(dǎo)肌肉蛋白中泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解(UPR)，對(duì)骨骼肌具有直接分解代謝的作用[16]，同時(shí)其是惡病質(zhì)患者糖異生增加、蛋白水解和脂肪組織丟失的主要原因，并與惡病質(zhì)骨骼肌中解偶聯(lián)蛋白2和3的上調(diào)有關(guān)[17]。此外，TNF-α可促進(jìn)骨骼肌中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集，而腫瘤中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤增加與患者預(yù)后不良和惡病質(zhì)加重有關(guān)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，γ干擾素是骨骼肌細(xì)胞中肌球蛋白基因的抑制劑，能夠激活泛素基因的表達(dá)，可與TNF-α協(xié)同促進(jìn)肌肉萎縮[14]。IL-6在惡病質(zhì)患者中水平較高，并與體重減輕相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6低表達(dá)時(shí)可作為骨骼肌生長因子，高表達(dá)時(shí)則可引發(fā)肌肉萎縮[20]，同時(shí)其與嚙齒動(dòng)物模型的惡病質(zhì)相關(guān)，被認(rèn)為可誘導(dǎo)炎癥和分解代謝途徑的激活，從而通過JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制肌肉細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成。在線粒體水平，一些細(xì)胞因子通過p38激酶的磷酸化激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活劑1-α(PGC-1α)的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致PGC-1α的活化，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸作用增強(qiáng)以及與線粒體解偶聯(lián)和能量消耗相關(guān)基因的表達(dá)[9]。

2.3 化療藥物 理論上，腫瘤治療過程中肌肉質(zhì)量的逐漸侵蝕可能部分歸因于不受控制的肌肉蛋白質(zhì)分解代謝，這種分解代謝隨著腫瘤生長而加劇[21]。化療可能導(dǎo)致線粒體損傷，降低氧化磷酸化和PGC-1α活化所需的細(xì)胞色素C的表達(dá)，后者是一種調(diào)節(jié)能量代謝、線粒體生物發(fā)生和肌纖維代謝的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄輔激活劑[22]。化療也可能增加肌肉中ROS的含量并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)其他與肌少癥相關(guān)的過程，如蛋白水解、上調(diào)TNF-α的表達(dá)和抑制肌肉細(xì)胞分化[23]等?；熀竽[瘤生長因子-β(TGF-β)的表達(dá)增加，可上調(diào)肌生長抑制素，改變肌肉代謝的平衡[24]?；熞部赏ㄟ^抗血管生成導(dǎo)致肌肉微血管減少[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，化療期間的一些不良事件如疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉等，會(huì)對(duì)食物攝入、體力活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量急劇下降[26]。

3 腫瘤相關(guān)性肌少癥的臨床特征

3.1 肌少癥與并發(fā)癥 目前有循證醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，術(shù)前肌少癥與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系密切[27]。Elliott等[28]對(duì)252例局部晚期食管癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者肺部并發(fā)癥較非肌少癥患者常見(55%vs. 36%，P=0.01)。此外，肌少癥是食管癌患者術(shù)后90 d非計(jì)劃再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。Silva De Paula等[30]對(duì)250例卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥和骨骼肌質(zhì)量是術(shù)后并發(fā)癥的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)納入4262例接受胃切除術(shù)的胃癌患者的薈萃分析顯示，術(shù)前肌少癥與不良病理分期(高pT分期、高TNM分期)明顯相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率(P<0.01)及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.02)與其術(shù)前是否合并肌少癥密切相關(guān)；進(jìn)一步亞組分析顯示，術(shù)前年齡超過65歲且來自亞洲的肌少癥患者，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥或嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高[31]。Otsuji等[32]對(duì)256例肝門部膽管癌患者進(jìn)行術(shù)后并發(fā)癥分析，結(jié)果顯示，與非肌少癥組相比，肌少癥組術(shù)后肝衰竭(33%vs. 16%)和腹腔膿腫(29%vs. 18%)發(fā)生率增高。同時(shí)，肌少癥也是膀胱癌根治術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[33]。但Kuwada等[34]對(duì)491例胃癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與胃癌術(shù)后并發(fā)癥無關(guān)，而與年齡、體重指數(shù)(BMI)、胃癌TNM分期以及住院時(shí)間延長相關(guān)，且為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kim等[35]對(duì)272例非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間與肌少癥無關(guān)。盡管肌少癥對(duì)腫瘤患者并發(fā)癥的影響尚存在爭議，但可能與腫瘤的病理類型、部位、手術(shù)方式、疾病進(jìn)展階段等密切相關(guān)。

3.2 肌少癥與腫瘤治療的相互影響 已知化療和靶向治療會(huì)導(dǎo)致肌少癥，從而造成身體機(jī)能和生活質(zhì)量下降，而治療前存在肌少癥可增強(qiáng)化學(xué)藥物的毒性，增高殘疾發(fā)生率，導(dǎo)致抗腫瘤效果和預(yù)后欠佳[30]?；?、激素治療、免疫療法和靶向療法作為全身系統(tǒng)療法對(duì)癌癥患者的身體成分和骨骼肌力量具有顯著影響，同時(shí)外科手術(shù)和放療可削弱局部肌肉的力量[36]。相較其他癌癥患者，合并肌少癥的癌癥患者化療的療程和劑量會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致總生存期(OS)縮短[37]。與非肌少癥患者相比，肌少癥相關(guān)食管癌患者術(shù)前行新輔助化療發(fā)生劑量限制毒性(DLT)的風(fēng)險(xiǎn)增加[38-39]。關(guān)于乳腺癌的循證研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者3－5級(jí)化療毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高(5.6%vs. 25%)[36]。一項(xiàng)針對(duì)姑息性全身治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的大型縱向研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與DLT風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[40]。

3.3 肌少癥與預(yù)后 目前關(guān)于腫瘤相關(guān)性肌少癥的研究普遍認(rèn)為，肌少癥與腫瘤患者預(yù)后不良密切相關(guān)。Kitano等[41]對(duì)110例肝外膽管癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者根治性術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率和總生存率較非肌少癥患者低。此外，與非肌少癥患者相比，肌少癥患者的血小板/淋巴細(xì)胞比值增高(159vs.119，P=0.003)，CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少。由此可見，肌少癥與全身或局部免疫系統(tǒng)相互影響，從而在患者的臨床結(jié)局中起關(guān)鍵作用。有研究對(duì)147例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者的5年總生存率明顯低于非肌少癥患者(77.37%vs. 87.27%，P=0.0131)，多變量分析顯示，術(shù)前肌少癥狀態(tài)是非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素[42]。Kurita等[43]對(duì)82例接受FOLFIRINOX方案化療的胰腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與非肌少癥患者的中位OS分別為11.3個(gè)月和17.0個(gè)月，治療失敗時(shí)間分別為3.0個(gè)月和6.1個(gè)月；多因素分析顯示，肌少癥是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，且與血液學(xué)毒性明顯相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與頭頸部癌癥[43]、胃癌[44-45]、肝癌[46]、直腸癌[47-48]及卵巢癌[49]等全身多處多系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，可作為腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

4 腫瘤相關(guān)性肌少癥的干預(yù)措施

4.1 非藥物干預(yù) 盡管運(yùn)動(dòng)干預(yù)似乎并不能持續(xù)增加肌肉的質(zhì)量，但在增加肌肉力量和改善身體機(jī)能方面效果顯著[50]。常規(guī)運(yùn)動(dòng)計(jì)劃(包括抵抗運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng))通過改善肌肉質(zhì)量、力量和機(jī)體功能而對(duì)肌少癥患者產(chǎn)生顯著的積極影響[51]。2018年發(fā)布的臨床實(shí)踐指南為運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為肌少癥的主要治療方法提供了有力的證據(jù)[52]。抵抗運(yùn)動(dòng)對(duì)改善骨骼肌力量和質(zhì)量的益處不言而喻，且被證實(shí)有助于骨骼肌強(qiáng)度和力量的增加。兩項(xiàng)針對(duì)老年人肌少癥運(yùn)動(dòng)干預(yù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，骨骼肌的力量、質(zhì)量和平衡力量均得到明顯改善，其局限性在于專門招募肌少癥參與者，樣本量較小，且由于訓(xùn)練方式、持續(xù)時(shí)間等因素導(dǎo)致訓(xùn)練效果不一致[53-54]。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)明確了運(yùn)動(dòng)對(duì)肌少癥肥胖患者的影響[55]。目前針對(duì)肌少癥的特定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃在臨床實(shí)踐中存在很大空缺，同時(shí)具體的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目存在一定差異。

營養(yǎng)干預(yù)的證據(jù)并不一致[51]。有研究調(diào)查了運(yùn)動(dòng)與營養(yǎng)聯(lián)合治療肌少癥的效果，系統(tǒng)性地回顧了針對(duì)年老體弱肌少癥患者的非藥物干預(yù)措施，證實(shí)了運(yùn)動(dòng)干預(yù)的有效性[54]。盡管有證據(jù)表明營養(yǎng)干預(yù)對(duì)肌肉質(zhì)量的影響很小，但補(bǔ)充營養(yǎng)可改善身體機(jī)能[54]。目前正在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)的大規(guī)模試驗(yàn)，如歐洲SPRINTT試驗(yàn)[56-57]。

盡管一些證據(jù)表明飲食方式(如攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素和長鏈多不飽和脂肪酸等)對(duì)健康有益，但與運(yùn)動(dòng)療法相比，營養(yǎng)干預(yù)對(duì)肌少癥的作用尚不清楚[58]。許多研究都是基于臨床觀察，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。關(guān)于構(gòu)建系統(tǒng)性營養(yǎng)模式如蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素的攝取時(shí)間、吸收及分布情況仍存在爭議[59]。最近的共識(shí)建議老年人增加蛋白質(zhì)攝入量[60]。然而，唯一的比較正常攝入量和增加蛋白質(zhì)攝入量對(duì)運(yùn)動(dòng)影響的干預(yù)試驗(yàn)是在非肌肉減少性運(yùn)動(dòng)障礙患者中進(jìn)行的，結(jié)果表明，這些干預(yù)措施之間沒有差異[61]。

口服高蛋白營養(yǎng)補(bǔ)充劑對(duì)營養(yǎng)不良導(dǎo)致的肌少癥有較好效果[62]。各種營養(yǎng)素的價(jià)值值得考究，如必需氨基酸亮氨酸及其代謝產(chǎn)物衍生的多不飽和脂肪酸，對(duì)改善肌肉質(zhì)量和功能有一定作用[63-64]，可在一定程度上提升健康老年人的肌肉質(zhì)量和功能[65]。

4.2 藥物干預(yù) 目前尚無獲得批準(zhǔn)用于治療肌少癥的特定藥物。系統(tǒng)回顧和薈萃分析側(cè)重于改善老年人肌肉質(zhì)量、力量和身體機(jī)能的藥物干預(yù)[66]，這些藥物包括維生素D、雌激素(孕酮)、脫氫表雄酮、生長激素、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、吡格列酮、雄激素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等。在維生素D基線水平較低(<25 nmol/L)的女性中，維生素D對(duì)骨骼肌強(qiáng)度和體能表現(xiàn)出積極的影響。盡管大劑量雄激素試驗(yàn)表明雄激素可增強(qiáng)肌肉的力量和功能，但應(yīng)注意其對(duì)心血管的不良反應(yīng)，而小劑量的雄激素會(huì)增加蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量增加[67]。循環(huán)中高或低水平的IGF-1都可導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，而其是否可促進(jìn)肌肉力量增加尚缺乏有力證據(jù)。關(guān)于IGF-1的小型試驗(yàn)表明，IGF-1與老年患者的體位性低血壓、男性乳房發(fā)育、肌炎和水腫等不良反應(yīng)有關(guān)[68]。

針對(duì)肌少癥的藥物研究重點(diǎn)為開發(fā)可用于肌少癥的新藥。小型Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)[69]對(duì)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)的研究未獲得滿意效果。早期證據(jù)表明，抑制肌生成抑制素可能有效，主要與肌生成抑制素具有阻止肌肉分化、肥大和蛋白質(zhì)合成的作用有關(guān)。迄今為止的研究結(jié)果并不一致，Ⅱ期驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，肌生長抑制素抗體與肌肉質(zhì)量增加及某些低肌肉強(qiáng)度患者的身體表現(xiàn)改善相關(guān)[70]。肌少癥的藥物治療需要更多的試驗(yàn)來驗(yàn)證并致力于新藥的開發(fā)。

5 總結(jié)與展望

目前關(guān)于肌少癥的研究涉及年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等因素，且與全身多處多系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切。肌少癥影響腫瘤患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，且對(duì)腫瘤患者的手術(shù)、化療和靶向治療及預(yù)后表現(xiàn)為負(fù)面影響。目前糾正腫瘤相關(guān)性肌少癥的干預(yù)措施較多，但尚未標(biāo)準(zhǔn)化和系統(tǒng)化。術(shù)前明確有無肌少癥可在一定程度上預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后。因此，了解肌少癥與腫瘤的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、預(yù)測(cè)并發(fā)癥及預(yù)后具有重要意義。積極糾正腫瘤患者的肌少癥，或可改善其生活質(zhì)量和預(yù)后，甚至增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療、靶向治療及免疫治療的耐受性。