劉靜，臧麗，谷偉軍，李冰，陳康，裴育，杜錦，郭清華，巴建明，呂朝暉，竇京濤，母義明

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853；2龍口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東煙臺(tái) 265700

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷進(jìn)步和人們健康意識(shí)的日趨增強(qiáng)，腎上腺病變檢出率逐年增高。腎上腺占位瘤體直徑≥4 cm時(shí)惡性風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且腎上腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨占位直徑增大而增高，國(guó)內(nèi)外指南建議直徑≥4 cm的腎上腺意外瘤應(yīng)行手術(shù)治療或密切隨訪[1-2]。了解直徑≥4 cm的腎上腺大占位的病變特征有助于其診斷和后續(xù)管理。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏腎上腺大占位病變構(gòu)成的相關(guān)報(bào)道，本研究收集解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心近5年收治的直徑≥4 cm的腎上腺占位患者的臨床資料，總結(jié)其病變特征，以期指導(dǎo)其臨床診治。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年1月1日－2020年12月31日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心住院診治的影像學(xué)檢查提示占位直徑≥4 cm的493例腎上腺占位患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。同一患者多次就診記錄第一次住院診治資料。腎上腺大占位依據(jù)2016年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)編寫的腎上腺意外瘤指南中建議，以直徑≥4 cm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：腎上腺影像學(xué)提示有占位性病變，且直徑≥4 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未行腎上腺功能評(píng)估；(2)有酗酒、感染、創(chuàng)傷、抑郁癥、服用糖皮質(zhì)激素及其他影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能藥物史。本研究獲解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)的豁免。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者性別、年齡、首診原因、臨床診斷、是否手術(shù)、術(shù)后病理診斷、影像學(xué)資料等臨床資料。

1.2.2 病因分類及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者按內(nèi)分泌功能評(píng)估結(jié)果分為無(wú)功能性占位(n=229)與功能性占位(腎上腺性庫(kù)欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、腎上腺皮質(zhì)癌等)(n=264)；按良惡性評(píng)估結(jié)果(行手術(shù)治療者結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果)分為良性占位(n=348)與惡性占位(腎上腺皮質(zhì)癌、轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等)(n=145)。疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)腎上腺性庫(kù)欣綜合征[2]：皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(LDDST)抑制后血皮質(zhì)醇水平>50 nmol/L，ACTH水平受抑制。(2)原發(fā)性醛固酮增多癥[3]：采用立位血漿醛固酮/腎素(ARR)比值進(jìn)行篩查，比值>30者進(jìn)一步行鹽水輸注試驗(yàn)、開(kāi)博通試驗(yàn)確診，鹽水輸注后醛固酮>10 ng/dl(1 ng/dl=27.7 pmol/L)、服用開(kāi)博通后醛固酮未被抑制30%診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥；如存在自發(fā)低血鉀、醛固酮>20 ng/dl(1 ng/dl=27.7 pmol/L)、腎素低于檢測(cè)值下限可無(wú)需行確診試驗(yàn)。(3)嗜鉻細(xì)胞瘤[4]：24 h尿兒茶酚胺、血甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素、甲氧基酪胺升高2倍以上，激素水平未升高者根據(jù)影像學(xué)[磁共振成像(MRI)、間碘芐胍(MIBG)掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)]及術(shù)后病理結(jié)果確診。依據(jù)是否轉(zhuǎn)移及術(shù)后病理判斷其良惡性，有其他部位轉(zhuǎn)移或Ki-67≥3%提示惡性嗜鉻細(xì)胞瘤。(4)其他：腎上腺皮質(zhì)癌、轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等依據(jù)術(shù)后或穿刺病理結(jié)果進(jìn)行診斷。

1.2.3 腎上腺占位直徑測(cè)量 采用多層螺旋CT平掃及增強(qiáng)掃描、MRI平掃及增強(qiáng)掃描進(jìn)行腎上腺占位直徑測(cè)量。CT層厚和層距為1.5 mm，MRI層厚和層距為4.0 mm，腫瘤直徑擇最大徑層面測(cè)量。

1.2.4 指標(biāo)分析 根據(jù)內(nèi)分泌功能評(píng)估結(jié)果進(jìn)行功能分類，分析組間年齡、性別、直徑、位置、所占比例、疾病譜分布有無(wú)差異；根據(jù)良惡性評(píng)估結(jié)果進(jìn)行良惡性分類，分析組間年齡、性別、直徑、位置、所占比例、疾病譜有無(wú)差異；并分析腎上腺大占位患者的首診原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布的以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 5年間解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心住院診治的腎上腺占位≥4 c m 患者共4 9 3例，其中男246例，女247例，無(wú)性別差異；年齡(47.7±14.3)歲；440例患者在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行手術(shù)治療，53例患者未在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心進(jìn)一步就診，治療方法不詳。493例患者中，合并高血壓235例(47.7%)，合并糖尿病67例(13.6%)。首診原因主要為腎上腺意外瘤(289例，58.6%)；其后依次為腹部不適(62例，12.6%)，發(fā)作性頭痛、心悸、多汗(43例，8.7%)，血壓升高(41例，8.3%)，腰背部不適(34例，6.9%)，其他部位惡性腫瘤復(fù)查(17例，3.5%)，典型庫(kù)欣綜合征癥狀外貌(7例，1.4%)。

2.2 病因構(gòu)成分析 腎上腺大占位中功能性占位多于無(wú)功能性占位[53.6%(264/493)vs.46.4%(229/493)]，兩組患者的年齡、性別、病變位置及瘤體直徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。良性占位多于惡性占位[7 0.6%(3 4 8/4 9 3)v s.29.4%(145/493)]，惡性占位瘤體直徑明顯大于良性占位[(73.85±29.84) mmvs. (67.12±26.69) mm，P<0.05]，但兩組患者的年齡、性別、病變位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 腎上腺大占位病因構(gòu)成分析Tab.1 Analysis of the etiologies of large adrenal mass

2.3 疾病譜分析 功能性占位中嗜鉻細(xì)胞瘤占比最高(65.5%)，其次為副神經(jīng)節(jié)瘤(20.5%)和腎上腺性庫(kù)欣綜合征(4.9%)；無(wú)功能性占位中髓樣脂肪瘤占比最高(22.3%)，其次為腎上腺囊腫(20.1%)、皮質(zhì)腺瘤(13.5%)和腎上腺皮質(zhì)癌(12.2%)。良性占位中嗜鉻細(xì)胞瘤占比最高(32.2%)，其次為髓樣脂肪瘤(14.7%)和腎上腺囊腫(13.2%)；惡性占位中惡性嗜鉻細(xì)胞瘤占比最高(42.1%)，其次為腎上腺皮質(zhì)癌(26.2%)、轉(zhuǎn)移癌(13.8%)和惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(13.8%)(表2)。

表2 腎上腺大占位疾病譜[例(%)]Tab.2 Disease spectrum of large adrenal mass [n(%)]

3 討 論

腎上腺由來(lái)源和功能均不相同的皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分組成，其組織結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性導(dǎo)致腎上腺病變呈多樣性。根據(jù)來(lái)源可將腎上腺疾病分為腎上腺皮質(zhì)、髓質(zhì)及腎上腺外病變；根據(jù)病變的功能狀態(tài)可分為功能亢進(jìn)性病變、功能減退性病變和無(wú)功能性病變；根據(jù)生物學(xué)行為及病理類型可分為良性病變和惡性病變。既往研究報(bào)道，腎上腺意外瘤中無(wú)功能性占位多于功能性占位[5-7]。本研究組曾對(duì)1173例腎上腺意外瘤病因構(gòu)成進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)功能性占位及功能性占位占比分別為68.97%、24.38%[5]。韓國(guó)一項(xiàng)針對(duì)腎上腺意外瘤的多中心研究結(jié)果顯示，無(wú)功能性占位及功能性占位的占比分別為83.28%、16.50%[6]。Yilmaz等[7]對(duì)755例腎上腺意外瘤的隨訪研究顯示，無(wú)功能性占位及功能性占位占比分別為71.8%、15.8%。而本研究根據(jù)腎上腺功能評(píng)估結(jié)果將腎上腺大占位患者分為功能性占位組和無(wú)功能性占位組，結(jié)果顯示，功能性占位所占比例高于無(wú)功能性占位(53.6%vs. 46.4%)，不同于既往研究結(jié)果，其可能原因如下：(1)本研究納入的研究對(duì)象為直徑≥4 cm的較大腎上腺占位，隨腎上腺占位體積的增大，功能性占位的發(fā)生率也相應(yīng)增高，這與Cyranska-Chyrek等[8]研究結(jié)果一致，即腎上腺功能性占位的發(fā)生率與腫瘤體積增大呈正相關(guān)；(2)因醫(yī)師對(duì)較大腎上腺占位惡性風(fēng)險(xiǎn)的顧慮、患者自身不適癥狀及對(duì)于較大“腫瘤”的恐慌導(dǎo)致手術(shù)意愿較強(qiáng)烈，因此本研究納入患者的手術(shù)治療比例較高，有助于寂靜型嗜鉻細(xì)胞瘤等功能性腫瘤的檢出。

國(guó)外研究報(bào)道，對(duì)于合并高血壓的腎上腺占位應(yīng)警惕原發(fā)性醛固酮增多癥的可能，而腫瘤體積較大時(shí)需考慮嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤的可能[9-10]。一項(xiàng)來(lái)自印度的研究發(fā)現(xiàn)，直徑≥4 cm的腎上腺意外瘤中嗜鉻細(xì)胞瘤的占比(37.7%)最高[11]。本研究結(jié)果也顯示，嗜鉻細(xì)胞瘤在所有腎上腺大占位中占比最高(35.1%)，在功能性占位中占比也最高(65.5%)，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此，對(duì)直徑≥4 cm的腎上腺占位應(yīng)重點(diǎn)警惕嗜鉻細(xì)胞瘤的可能。土耳其一項(xiàng)納入229例腎上腺意外瘤的研究表明，功能性占位患者的平均年齡明顯低于無(wú)功能性占位，可能是由于功能性占位患者因相應(yīng)癥狀出現(xiàn)更早而就診[12]；日本腎上腺意外瘤的調(diào)查結(jié)果顯示，功能性占位患者的瘤體直徑明顯大于無(wú)功能性占位[13]，Cyranska-Chyrek等[8]研究也表明，腎上腺意外瘤患者中，功能性占位的發(fā)生率與腫瘤直徑呈正相關(guān)，腫瘤<4 cm組、4～6 cm組、>6 cm組的功能性腫瘤檢出率依次為14.6%、37.0%、51.2%。本研究結(jié)果顯示，功能性占位及無(wú)功能性占位患者的就診年齡、性別、病變位置及瘤體直徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能歸因于近年來(lái)人們體檢意識(shí)的提高，可提早發(fā)現(xiàn)無(wú)功能性腎上腺占位、癥狀不明顯的功能性占位及亞臨床功能性占位病變。上述研究結(jié)果均顯示，腎上腺大占位中功能性占位的比例較高，且以嗜鉻細(xì)胞瘤占比最高。任何一種功能性腎上腺占位，均可因過(guò)量激素分泌導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率和病死率增高。因此，所有直徑≥4 cm的腎上腺占位患者均需行腎上腺功能評(píng)估，以排查寂靜型嗜鉻細(xì)胞瘤及亞臨床庫(kù)欣綜合征等隱匿性病變，避免漏診。對(duì)于功能性占位，應(yīng)在充分術(shù)前準(zhǔn)備的情況下及時(shí)手術(shù)治療，而對(duì)非功能性占位也需密切隨診，定期行影像學(xué)檢查。此外，嗜鉻細(xì)胞瘤是具有惡性潛能的腫瘤，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、多發(fā)、轉(zhuǎn)移的情況，同時(shí)，RET原癌基因、VHL腫瘤抑制基因等突變可引起嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征2型(MEN-2)、Von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)，因此建議對(duì)所有嗜鉻細(xì)胞瘤患者進(jìn)行基因檢測(cè)以做到精準(zhǔn)診斷，并進(jìn)行終身隨訪。

本課題組既往對(duì)1661例腎上腺意外瘤的分析結(jié)果顯示，直徑4～6 cm和>6 cm的腫瘤惡性率分別為8.94%和27.33%[14]。Vural等[15]對(duì)腫瘤大小與腎上腺無(wú)功能瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，直徑4～6 cm和>6 cm的腫瘤惡性率分別為2.9%和13.6%。Cyranska-Chyrek等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺意外瘤患者中惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨腫瘤直徑增大而增加，4～6 cm組、>6 cm組惡性腫瘤發(fā)生率依次為4.8%、37.7%。本研究依據(jù)占位生物學(xué)行為及術(shù)后病理將納入患者分為良性占位組和惡性占位組，結(jié)果顯示，良性占位占比多于惡性占位(70.6%vs. 29.4%)，直徑≥4 cm的腎上腺占位惡性風(fēng)險(xiǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。良性腫瘤中居前三位的分別為嗜鉻細(xì)胞瘤、髓樣脂肪瘤和腎上腺囊腫，惡性腫瘤中居前三位的分別為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、轉(zhuǎn)移癌。惡性占位組患者瘤體直徑較良性占位組大，而年齡、性別、病變位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腎上腺大占位惡性風(fēng)險(xiǎn)隨瘤體直徑增大而增高。因此，對(duì)瘤體直徑≥4 cm的腎上腺占位建議根據(jù)生物學(xué)行為、CT值、MRI抑脂相、造影劑廓清率、術(shù)后病理等評(píng)估良惡性，對(duì)于懷疑惡性的腎上腺大占位建議進(jìn)一步完善PET-CT等檢查以了解有無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移，惡性占位者則建議及時(shí)手術(shù)治療并密切隨訪，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)者可給予靶向治療或放射治療；良性占位也需進(jìn)行密切隨診，定時(shí)行影像學(xué)檢查。

本課題組既往報(bào)道的2009－2011年、2011－2013年腎上腺意外瘤在總體腎上腺病變中的占比分別為56.61%、50.36%[16]。本研究結(jié)果顯示，腎上腺大占位患者的首診原因主要為腎上腺意外瘤(58.6%)，其次為占位效應(yīng)、嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)作癥狀及因庫(kù)欣綜合征外貌而就診。這主要源于隨著人口老齡化和壽命的延長(zhǎng)，腎上腺意外瘤的發(fā)病率逐漸升高，同時(shí)人們對(duì)健康體檢的重視程度增加，以及高分辨率CT技術(shù)提高了腎上腺占位的檢出率。雖然以腎上腺意外瘤就診的患者中無(wú)功能性占位多于功能性占位，良性占位多于惡性占位，但惡性占位的比例仍高達(dá)19.4%，建議有條件的患者健康體檢時(shí)行腎上腺超聲或CT平掃檢查以發(fā)現(xiàn)潛在的無(wú)功能惡性腎上腺占位。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，腎上腺大占位中功能性占位多于無(wú)功能性占位；功能性占位中以嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、腎上腺性庫(kù)欣綜合征多見(jiàn)，無(wú)功能性占位中以髓樣脂肪瘤、腎上腺囊腫和無(wú)功能皮脂腺瘤多見(jiàn)；良性占位多于惡性占位，但直徑≥4 cm的腎上腺占位惡性風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且惡性占位瘤體直徑更大，良性和惡性腎上腺大占位中均以嗜鉻細(xì)胞瘤最常見(jiàn)，惡性占位中腎上腺皮質(zhì)癌和轉(zhuǎn)移癌發(fā)生率亦較高。對(duì)直徑≥4 cm的腎上腺占位要全面評(píng)估其功能及惡性可能，必要時(shí)可行基因檢測(cè)，選擇合理的治療方案。由于本研究為單中心回顧性研究，代表性有限，且未分析患者隨訪和預(yù)后等信息，因此，仍有待多中心前瞻性研究來(lái)明確腎上腺占位直徑等相關(guān)信息對(duì)其功能及良惡性的預(yù)測(cè)價(jià)值。