王恩澤，孫鵬，周思靜，王苒

1安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽合肥 230022；2安徽醫(yī)科大學(xué)合肥第三臨床學(xué)院職業(yè)病科，安徽合肥 230001

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指由多種異源性疾病(病因)及不同發(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)及肺動(dòng)脈壓力升高的臨床及病理生理綜合征。PH易發(fā)展成右心衰竭甚至導(dǎo)致死亡[1]。近年來(lái)，PH對(duì)所有年齡段的人群尤其是老年人的影響顯著增加。據(jù)估計(jì)，PH的全球患病率約為1%，而在65歲以上人群中可高達(dá)10%，且約80%的患者生活在發(fā)展中國(guó)家[2]。胸腔積液是PH較常見的臨床表現(xiàn)之一，了解胸腔積液產(chǎn)生的機(jī)制及表現(xiàn)對(duì)PH的診斷和治療有較大幫助。本文主要對(duì)PH合并胸腔積液的發(fā)生機(jī)制及臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 PH的定義及分類

正常成年人靜息狀態(tài)下的肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)為(14.0±3.3) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其上限不超過(guò)20 mmHg[3]。PH是指在海平面、靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測(cè)定的mPAP≥25 mmHg[4]。臨床上將PH分為五大類：(1)動(dòng)脈性PH；(2)左心疾病所致PH；(3)肺部疾病和(或)低氧所致PH；(4)慢性血栓栓塞性PH和(或)其他肺動(dòng)脈阻塞性病變所致PH；(5)未明和(或)多因素所致PH[1]。

2 胸腔積液產(chǎn)生的原因

胸膜包括臟層胸膜及壁層胸膜，兩層胸膜之間的間隙稱為胸膜腔。正常情況下，胸膜腔內(nèi)存在少量的液體，起到潤(rùn)滑作用，其分泌及吸收處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，當(dāng)這種動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的胸腔積液[5]。胸腔積液的發(fā)生機(jī)制主要有胸膜毛細(xì)血管靜水壓增高、通透性增加、膠體滲透壓降低及壁層胸膜淋巴回流障礙。疾病可以導(dǎo)致胸腔積液的發(fā)生，最常見的原因是充血性心力衰竭、肺癌、肺炎及肺栓塞。

PH患者產(chǎn)生胸腔積液的原因尚不清楚。由于不同類型的PH發(fā)病機(jī)制不盡相同，并不是所有伴發(fā)胸腔積液的PH患者產(chǎn)生胸腔積液的原因都與PH有關(guān)。國(guó)外報(bào)道1例患者因肺炎引起右側(cè)大量胸腔積液，壓迫肺組織產(chǎn)生PH，行肺炎治療及胸腔積液穿刺引流后，PH隨之消失[6]。

3 PH產(chǎn)生胸腔積液的機(jī)制及特點(diǎn)

3.1 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)

3.1.1 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)與家族性肺動(dòng)脈高壓(familial pulmonary arterial hypertension，F(xiàn)PAH)IPAH與FPAH的病理學(xué)改變基本類似，主要是由于肺循環(huán)中的小動(dòng)脈及細(xì)小動(dòng)脈病變，使肺動(dòng)脈壓力及肺血管阻力不斷增加，右心壓力升高，最終導(dǎo)致進(jìn)行性右心衰竭。雖然胸腔積液常見于左心衰竭患者，但研究表明，在無(wú)明顯左心疾病的情況下，孤立性右心衰竭也會(huì)導(dǎo)致胸腔積液的發(fā)生[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其發(fā)生機(jī)制主要有兩種：其一，右心衰竭時(shí)，平均右心房壓(mean right atrial pressure，mせP)升高導(dǎo)致上腔靜脈壓升高，可機(jī)械性阻礙壁層胸膜的淋巴引流；其二，右心衰竭引起全身靜脈壓力增加，支氣管及胸壁靜脈靜水壓也會(huì)升高，胸膜毛細(xì)血管靜水壓增高使液體進(jìn)入胸膜腔，同時(shí)，升高的mRAP還可直接導(dǎo)致心包積液的發(fā)生[7]。但是這兩種機(jī)制尚未在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。Ajakumar Menon等[8]在臨床病例研究中提出了一種新的機(jī)制——右心衰竭導(dǎo)致了充血性肝病的發(fā)生，所生成的腹水通過(guò)橫膈膜移動(dòng)至胸膜腔，最終形成胸腔積液，這個(gè)過(guò)程類似于肝硬化患者肝性胸腔積液的形成。此外，Kataoka[9]從分子生物學(xué)角度對(duì)心力衰竭引起胸腔積液的機(jī)制提出了一種新的理論——氯理論。在正常生理狀況下，人體電解質(zhì)的分布明顯不同，體內(nèi)的每個(gè)腔室中氯離子濃度均存在相當(dāng)大的差異，由于道南效應(yīng)或帶負(fù)電荷的糖胺聚糖網(wǎng)絡(luò)，肺間質(zhì)的氯離子濃度遠(yuǎn)高于血清，同時(shí)由于胸膜液的正常轉(zhuǎn)運(yùn)，胸膜腔內(nèi)的氯離子濃度較低，因此肺間質(zhì)較為潮濕，而胸膜腔較為潤(rùn)滑，液體較少。心力衰竭時(shí)胸膜液的轉(zhuǎn)運(yùn)不暢，胸膜腔內(nèi)的氯離子濃度明顯升高，這預(yù)示氯可能是調(diào)節(jié)體液或水在不同體腔內(nèi)分布的關(guān)鍵電解質(zhì)。然而，由右心衰竭引起胸腔積液的病例在臨床上畢竟少見，單純右心衰竭與隨后產(chǎn)生的胸腔積液之間的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議[10]。

PAH相關(guān)胸腔積液的量通常較少，傳統(tǒng)的體格檢查時(shí)容易被忽略，因此需要借助其他非侵入性檢測(cè)手段進(jìn)行診斷，臨床上常使用胸部CT支持胸腔積液的確診。CT肺動(dòng)脈成像(CT pulmonary angiography，CTPA)可見肺葉內(nèi)不規(guī)則斑片狀影、“馬賽克”征、小葉中心性磨玻璃樣結(jié)節(jié)影、縱隔淋巴結(jié)腫大及支氣管動(dòng)脈擴(kuò)張[11]。然而在PAH的診療過(guò)程中，連續(xù)使用胸部CT增加了患者長(zhǎng)期暴露于輻射的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)，超聲檢查成為了一種有效、快速、低成本、無(wú)創(chuàng)的胸腔積液檢測(cè)手段，有助于PAH的縱向風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[12]。Tang等[13]調(diào)查了147例IPAH患者(128例)及FPAH患者(19例)，伴發(fā)胸腔積液者31例(21.1%，31/147)，其中19例與右心衰竭有關(guān)。與無(wú)胸腔積液的患者相比，有胸腔積液的右心衰竭患者mRAP顯著升高，且常伴發(fā)腹水及心包積液。右心衰竭引起的胸腔積液大多數(shù)為少量，發(fā)生在右側(cè)或雙側(cè)，接受胸腔穿刺術(shù)的5例患者中4例為滲出液。Chandel等[12]統(tǒng)計(jì)了IPAH及FPAH患者共52例，其中13例(25%)出現(xiàn)胸腔積液，積液通常較少，位于雙側(cè)。另外，他們還發(fā)現(xiàn)在治療期間胸腔積液的發(fā)展與患者的總體存活率降低有關(guān)，這種影響?yīng)毩⒂谄渌匾呐R床風(fēng)險(xiǎn)因素，且伴發(fā)胸腔積液的PH患者中右心房高壓更為常見。

由于PAH伴發(fā)胸腔積液的機(jī)制與右心衰竭密切相關(guān)，且積液量通常較少，因此臨床上主要針對(duì)病因進(jìn)行干預(yù)，降低右心室后負(fù)荷是治療的關(guān)鍵，使用前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑等針對(duì)PAH的靶向治療藥物對(duì)右心衰竭同樣有效，當(dāng)病因得到控制后，臨床癥狀將明顯緩解，胸腔積液也會(huì)減少或消失[14]。

3.1.2 肺靜脈閉塞病(pulmonary veno-occlusion disease，PVOD) PVOD是PAH分類中的另一種罕見疾病，預(yù)后比IPAH更差，且死亡通常發(fā)生在確診后的1年內(nèi)[15]。PVOD特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管后的小靜脈重塑、阻塞，而大靜脈相對(duì)正常[16]。這導(dǎo)致了PVOD具有獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)特征：肺動(dòng)脈壓升高而肺毛細(xì)血管楔壓正?；蚪档蚚17]。血栓、藥物或者化療等病因引起肺內(nèi)小靜脈內(nèi)膜纖維化，可使靜脈腔變窄、靜脈壓力增加、毛細(xì)靜脈阻塞，毛細(xì)血管網(wǎng)繼發(fā)擴(kuò)張，從而引起以下改變：一方面，胸膜毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓升高超過(guò)血液滲透壓，導(dǎo)致液體滲透到胸膜腔；另一方面，液體滲出到肺間質(zhì)，導(dǎo)致胸膜下及小葉間隔淋巴管充血擴(kuò)張，淋巴回流障礙，產(chǎn)生胸腔積液。

PVOD患者常表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量降低，杵狀指在IPAH中并不常見，但在PVOD中多發(fā)；其臨床體征與其他PAH相似，包括右心室隆起、三尖瓣反流引起的收縮期雜音以及明顯的右心衰竭征象，隨著PH的惡化，將出現(xiàn)肺充血和(或)胸腔積液[18-19]。有研究回顧性分析國(guó)內(nèi)外86例PVOD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在77例使用肺部CT檢查的患者中，17例(22.1%)出現(xiàn)了胸腔積液[20]。肺動(dòng)脈擴(kuò)張和突出的小葉間隔線(Kerley B)是PVOD患者胸部X線表現(xiàn)的主要特征，而肺靜脈直徑與左心房及左心室的輪廓顯示正常，有時(shí)會(huì)觀察到胸腔積液[17]。高分辨率CT是PVOD最常用的檢查手段，可見肺部結(jié)節(jié)狀磨玻璃樣影，縱隔線增厚，淋巴結(jié)腫大，以及液體在氣腔內(nèi)及塌陷肺泡的凹槽處聚集[15]。

3.1.3 結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(connective tissue disease-pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)

PH是結(jié)締組織病的常見并發(fā)癥。在我國(guó)，CTDPAH患者以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主，約占49%，其他依次為干燥綜合征、大動(dòng)脈炎、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性硬化癥等[21]。

CTD-PAH引起胸腔積液的機(jī)制十分復(fù)雜，雖然一些積液可能是由于原發(fā)病直接侵襲胸膜腔或免疫機(jī)制(如抗心磷脂抗體與肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用使血管重塑以及抗U1小核糖核蛋白抗體參與的自身免疫過(guò)程等)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加所致，但文獻(xiàn)表明這些炎癥過(guò)程不能解釋所有CTDPAH患者的胸腔積液[22]。通常干燥綜合征患者并不常見胸腔積液，然而Luo等[23]發(fā)現(xiàn)，約50%的干燥綜合征相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者會(huì)發(fā)生胸腔積液。與IPAH相比，CTD-PAH的肺血管也會(huì)產(chǎn)生一些相似的原發(fā)性病變，如細(xì)支氣管動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化，肺動(dòng)脈內(nèi)側(cè)肥大[24]，不斷升高的mRAP及PVR引起右側(cè)充盈壓力緩慢升高，導(dǎo)致右心衰竭及胸腔積液的發(fā)生。但是，CTD-PAH的發(fā)病機(jī)制也有其獨(dú)特之處：Dorfmüller等[25]檢查了8例不同類型CTD-PAH患者的肺組織，發(fā)現(xiàn)有6例出現(xiàn)肺靜脈及小靜脈閉塞性病變，且靜脈病變的血管數(shù)量明顯多于動(dòng)脈病變的血管數(shù)量，CTD-PAH的病理學(xué)改變與PVOD十分類似。另一項(xiàng)心內(nèi)膜心肌活檢研究表明，16例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有15例(94%)的心肌膠原沉積異常，而不伴左心或右心疾病癥狀[26]，即CTD-PAH患者不僅可能因肺動(dòng)脈壓升高而發(fā)生繼發(fā)性心功能障礙，還可能因心肌纖維化損害而發(fā)生原發(fā)性心臟受累[27]。

CTD-PAH常見臨床表現(xiàn)包括雷諾現(xiàn)象、心包積液、胸腔積液、多關(guān)節(jié)炎及肺間質(zhì)病變[28]。低一氧化碳彌散量、胸腔積液及伴發(fā)糖尿病是CTDPAH患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而抗U1小核糖核蛋白抗體陽(yáng)性提示預(yù)后良好[29]。此外，在血清免疫學(xué)指標(biāo)中，補(bǔ)體C3降低，C反應(yīng)蛋白、循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)和(或)紅細(xì)胞沉降率(ESR)升高可作為早期診斷CTD-PAH的依據(jù)[28]。胸腔積液常為滲出液，積液內(nèi)蛋白質(zhì)、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞(以淋巴細(xì)胞為主)升高，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中可以檢測(cè)出抗核抗體陽(yáng)性，在干燥綜合征患者中可檢測(cè)出類風(fēng)濕因子、抗Ro抗體、抗La抗體及免疫復(fù)合物水平升高[30-32]。Chandel等[12]發(fā)現(xiàn)，在PH患者中，與結(jié)締組織病有關(guān)的患者胸腔積液發(fā)生率與結(jié)締組織病無(wú)關(guān)者無(wú)明顯差異(31.1%vs. 24.7%，P=0.45)，且積液量少，發(fā)生部位常為雙側(cè)。Luo等[23]調(diào)查了89例不同類型的CTD-PAH患者，其中35例(39.1%)出現(xiàn)胸腔積液。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有伴發(fā)胸腔積液的患者相比，伴發(fā)胸腔積液的患者mRAP及PVR明顯升高，心包積液及腹水的發(fā)生率增高，病死率顯著上升，心輸出量及心臟指數(shù)明顯降低，但兩組mPAP無(wú)明顯差異，這可能提示單純的PH并不是胸腔積液產(chǎn)生的原因，胸腔積液是由PH導(dǎo)致的右心衰竭引起的。

3.1.4 門脈性肺動(dòng)脈高壓(portopulmonary hypertension，PoPH) PoPH是指與門靜脈高壓癥相關(guān)的PAH。最近，來(lái)自法國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，PoPH約占所有PAH患者的15%，且隨著篩查規(guī)模的擴(kuò)大，這一比例可能會(huì)繼續(xù)增高[33]。PoPH的病理學(xué)改變與IPAH相似，兩者均存在內(nèi)膜增生、中膜肥大、肌動(dòng)脈外膜纖維化及叢狀動(dòng)脈病變[34]。但二者在血流動(dòng)力學(xué)及患者的生存率方面有較大差異。Krowka等[35]發(fā)現(xiàn)，PoPH患者的mPAP及PVR普遍低于IPAH患者，但PoPH患者的生存率明顯較低，這可能與治療方式及肝病的影響有關(guān)。

胸腔積液與PoPH發(fā)生發(fā)展的關(guān)系仍有待探索，其產(chǎn)生積液的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面[36]：(1)肝臟合成白蛋白減少，引起低白蛋白血癥，降低了血漿膠體滲透壓；(2)門靜脈壓力增高，導(dǎo)致奇靜脈及半奇靜脈壓力同時(shí)升高，壁層胸膜毛細(xì)血管靜水壓升高；(3)腹腔積液通過(guò)橫膈淋巴管及橫膈局部缺損進(jìn)入胸膜腔，產(chǎn)生胸腔積液；(4)PH導(dǎo)致右心房壓力升高，全身靜脈阻力升高，促進(jìn)了胸腔積液的發(fā)生。

在沒(méi)有其他潛在心肺源性疾病的肝硬化患者中，只有5%～10%會(huì)發(fā)展為肝性胸腔積液，表現(xiàn)為滲出性胸腔積液，積液量通常大于500 ml，絕大多數(shù)出現(xiàn)在右側(cè)[37]。然而，Luo等[38]發(fā)現(xiàn)，33例PoPH患者中有12例(36.4%)出現(xiàn)胸腔積液，其中7例被診斷為右心衰竭，積液量通常較少，位于雙側(cè)，且?guī)缀跛邪榘l(fā)胸腔積液的患者均有不同程度的腹水。肝硬化及門脈高壓癥患者的mRAP通常較低，但伴發(fā)胸腔積液者的mRAP及血清腦利鈉肽水平明顯升高，6 min步行試驗(yàn)的距離更短，提示右心衰竭與胸腔積液的發(fā)生密切相關(guān)。

3.2 左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD) PH-LHD是最常見的PH類型，具有獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，主要特征是毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓，可進(jìn)一步分為孤立性毛細(xì)血管后性肺動(dòng)脈高壓及毛細(xì)血管前-后混合性肺動(dòng)脈高壓。在大多數(shù)PH-LHD患者中，肺動(dòng)脈壓力的升高往往是被動(dòng)的，左心室收縮或舒張功能障礙及主動(dòng)脈和(或)二尖瓣狹窄和(或)關(guān)閉不全提高了左室充盈壓力，進(jìn)而提高了左心房壓力，左心房壓力通過(guò)肺靜脈傳遞至肺血管，引起肺血管內(nèi)膜肥厚及纖維化，導(dǎo)致肺血管阻力升高及PH[39]。而充血性心力衰竭是胸腔積液最常見的原因，由于解剖及功能的關(guān)系，充血性心力衰竭患者發(fā)生胸腔積液主要與左心衰竭有關(guān)，故胸腔積液在PH-LHD患者中多見[40]。

大部分胸腔積液通過(guò)壁層胸膜淋巴管引流，臟層胸膜上無(wú)淋巴孔結(jié)構(gòu)，其淋巴管與間皮細(xì)胞間由一層連接組織分隔，故臟層胸膜在胸腔積液的吸收中不起任何作用。然而新的研究發(fā)現(xiàn)，肺淋巴管直接起源于臟層胸膜表面的間皮細(xì)胞，且臟層胸膜與壁層胸膜一起促進(jìn)胸膜腔內(nèi)液體的循環(huán)，在胸腔積液的形成中起重要作用[41]。左心衰竭時(shí)，增加的肺靜脈壓力可形成壓力梯度，驅(qū)使液體從臟層胸膜毛細(xì)血管流向胸膜腔，而臟層胸膜淋巴引流作用減弱；同時(shí)，PH引起的右心房壓力升高導(dǎo)致壁層胸膜毛細(xì)血管靜水壓及濾過(guò)率增高，淋巴引流減少。此外，左心室充盈壓及肺靜脈壓力的持續(xù)升高將伴隨肺循環(huán)內(nèi)的疊加效應(yīng)，包括一氧化氮利用率降低、內(nèi)皮素-1增加、利鈉肽誘導(dǎo)肺血管舒張效應(yīng)降低、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等，引起內(nèi)臟充血、胸膜缺血缺氧，使胸膜毛細(xì)血管通透性增加，進(jìn)一步促進(jìn)液體向胸膜腔滲透[42]。在這幾種因素的共同作用下，淋巴引流速度無(wú)法跟上胸膜液產(chǎn)生的速度，從而產(chǎn)生胸腔積液。

胸腔積液的位置大多是雙側(cè)的，若出現(xiàn)在單側(cè)積液則常見于右側(cè)[43]。對(duì)于這一現(xiàn)象，目前有幾種理論可以解釋：第一種是奇靜脈理論，右心擴(kuò)張對(duì)右肺門施加壓力，隨后奇靜脈受壓，而奇靜脈引流右肺胸膜壁層的一部分，其受壓增加了壁層胸膜毛細(xì)血管的靜水壓，并產(chǎn)生胸腔積液。第二種理論認(rèn)為，右心房及左心房的擴(kuò)張會(huì)撞擊肺靜脈，右心房的解剖位置及結(jié)構(gòu)使右肺靜脈的壓迫可能比左肺靜脈的壓迫更常見。第三種理論提出，由于左心室與肺的解剖關(guān)系，心力衰竭患者臥床時(shí)傾向于右側(cè)臥位，長(zhǎng)此以往，右肺靜脈壓力往往會(huì)高于左肺靜脈壓力。

心力衰竭引起的胸腔積液通常為漏出液，pH值大于7.4，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。有研究表明，相比于無(wú)胸腔積液的PH-LHD患者，伴發(fā)胸腔積液者舒張末期左心室容積指數(shù)升高、內(nèi)徑增大、射血分?jǐn)?shù)降低，故胸腔積液的發(fā)生可能意味著左心室功能的損害，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)胸腔積液與患者的病死率密切相關(guān)[44]。

目前，臨床上對(duì)于心源性胸腔積液的治療主要是在糾正心力衰竭的基礎(chǔ)上給予強(qiáng)心、利尿等藥物支持，以及胸腔穿刺抽液等，但是胸腔積液常隨著病情的反復(fù)而復(fù)發(fā)，因此控制患者心力衰竭是避免心源性胸腔積液發(fā)生的有效手段[45]。一般不推薦在PH-LHD中使用PAH的靶向藥物。但對(duì)于有明顯的毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓的PH-LHD患者，可以根據(jù)臨床情況制定特殊的治療方案[46]。需要注意的是，在心力衰竭的治療中，使用利尿劑會(huì)增加胸膜液中蛋白質(zhì)、乳酸脫氫酶及脂質(zhì)的濃度，此時(shí)，若根據(jù)Light標(biāo)準(zhǔn)易將積液誤診為滲出液[30]。近年來(lái)，胸腔積液中N端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)已被提倡用于心力衰竭引起的胸腔積液的診斷。NT-proBNP是心力衰竭的敏感生物標(biāo)志物，其在血液中的濃度與胸腔積液中的濃度密切相關(guān)，即使發(fā)現(xiàn)積液為滲出液，NT-proBNP水平升高也可能提示胸腔積液的發(fā)生與心力衰竭有關(guān)[47]。

3.3 慢性肺部疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(chronic lung disease-associated pulmonary hypertension，CLDPH) 慢性肺部疾病患者到了疾病晚期常會(huì)伴發(fā)PH，包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、特發(fā)性肺纖維化及結(jié)節(jié)病等。長(zhǎng)期存在的慢性肺部疾病及缺氧等可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子激活，炎性因子及細(xì)胞增殖因子聚集，腺苷等縮血管物質(zhì)升高，內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起肺血管廣泛病變，包括肺血管收縮重塑，肺小動(dòng)脈粥樣斑塊形成，肌性動(dòng)脈內(nèi)膜層增生、中外膜層纖維化增厚，非肌性動(dòng)脈管腔狹窄、張力增加，肺靜脈管腔閉塞、管壁增厚，最終形成PH[48]。

由于CLD-PH患者本身肺部已存在病變，由PH引起的臨床癥狀(如呼吸困難)及體征(如第二心音肺成分增強(qiáng)、三尖瓣反流所致全收縮期雜音等)很難與原發(fā)病區(qū)分，此時(shí)，若出現(xiàn)胸腔積液往往提示患者可能有肺動(dòng)脈高壓的病變[49]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD患者伴發(fā)胸腔積液的主要原因包括低蛋白血癥、肺部感染及右心衰竭，當(dāng)合并PH時(shí)，其胸腔積液發(fā)生的頻率及程度將明顯增快或加重[50]。國(guó)內(nèi)學(xué)者使用CTPA檢查COPD導(dǎo)致PH的患者80例，其中53例輕、中度患者中有4例(8%)伴有胸腔積液，而37例重癥患者中有10例(27%)伴有胸腔積液[51]。這可能是由于PH導(dǎo)致右心室肥大重塑，最終演變?yōu)橛倚乃ソ咚隆Ｊ聦?shí)上，慢性肺部疾病患者的右心室在亞臨床水平的mPAP升高時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)病變。Hilde等[52]的研究表明，即使靜息時(shí)mPAP略有上升，右心室的肥大及擴(kuò)張也會(huì)適應(yīng)性地大幅增加，當(dāng)臨床確診為肺動(dòng)脈高壓(mPAP>25 mmHg)時(shí)，表明至少50%的肺血管床已受損，右心功能已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，臨床癥狀可表現(xiàn)為乏力、下肢水腫、氣喘、胸腔積液、活動(dòng)明顯受限、暈厥[53]。

CLD-PH的治療主要針對(duì)原發(fā)性肺部疾病，并不推薦使用常規(guī)的血管擴(kuò)張劑或PAH靶向藥物，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)抑制低氧導(dǎo)致的肺血管收縮，損害氣體交換功能[54]。同時(shí)，由于CLD-PH患者產(chǎn)生胸腔積液的原因各不相同，當(dāng)積液量較少時(shí)，針對(duì)不同的病因采取相應(yīng)的治療措施后，積液即可自行吸收；而產(chǎn)生中到大量胸腔積液，造成壓迫性肺不張及呼吸衰竭時(shí)，需要緊急使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣聯(lián)合胸腔閉式引流，以迅速解除積液對(duì)肺組織的壓迫，有效改善患者的肺通氣狀態(tài)[55]。

3.4 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(c h r o n i c thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)CTEPH通常被視為抗凝治療無(wú)效的急性肺栓塞患者罕見的晚期并發(fā)癥[56]。美國(guó)及歐洲的調(diào)查結(jié)果顯示，肺動(dòng)脈栓塞后肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率為0.1%～9.1%[57]。但不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為CTEPH是急性肺栓塞自然病程的延續(xù)。研究發(fā)現(xiàn)，CTEPH患者不僅近端動(dòng)脈有機(jī)械性阻塞，其遠(yuǎn)端肌性肺動(dòng)脈、肺小動(dòng)脈及小靜脈也會(huì)發(fā)生血管重塑。一方面，由于長(zhǎng)期暴露于高壓及剪切應(yīng)力，肺血流在未閉塞的肺動(dòng)脈中重新分布，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙；另一方面，支氣管動(dòng)脈與阻塞后的肺動(dòng)脈之間形成廣泛吻合支，雖然有助于維持梗阻下游缺血組織的灌注，但也會(huì)使肺循環(huán)暴露于高壓的體循環(huán)中，引起栓塞遠(yuǎn)端肺血管重構(gòu)；最終導(dǎo)致肺血管內(nèi)膜增厚、血管重塑及纖維化，肺血管阻力增加，從而產(chǎn)生PH[56]。

CTEPH的早期癥狀及體征缺乏特異性，常見癥狀為勞力性呼吸困難及運(yùn)動(dòng)耐量下降，可以通過(guò)房性奔馬律、三尖瓣反流性雜音等判斷PH的存在，若出現(xiàn)頸靜脈擴(kuò)張、周圍水腫、胸腹腔積液，則提示右心功能已嚴(yán)重受損[58]。CTPA是CTEPH常用的檢查技術(shù)，既能觀察到肺動(dòng)脈分支減少、血管壁不規(guī)則、各級(jí)肺動(dòng)脈管腔充盈缺損等直接征象，也可顯示出肺窗馬賽克征(局限性肺紋理分布不均勻或稀疏)、右心室增大、胸腔積液等間接征象[59]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用CTPA檢查了30例CTEPH患者，其中4例(13.3%)并發(fā)胸腔積液，且積液量少[60]；而另一項(xiàng)研究檢查了80例CTEPH患者，其中8例(10%)產(chǎn)生胸腔積液[61]，與上述結(jié)果基本一致，故推測(cè)CTEPH患者胸腔積液的發(fā)生率約為10%。

肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)是無(wú)禁忌證的CTEPH患者首選的治療方法，對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的患者，可采取肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)這一新興的介入治療方式，此外，抗凝劑、利尿劑的支持治療以及PAH靶向藥物治療也被廣泛使用[62]。CTEPH患者的病情得到控制后，其血流動(dòng)力學(xué)狀況會(huì)明顯改善，胸腔積液等臨床癥狀也會(huì)得到相應(yīng)緩解。

4 總結(jié)與展望

PH患者常伴發(fā)胸腔積液，由于不同類型PH的發(fā)病機(jī)制各異，產(chǎn)生胸腔積液的機(jī)制及特點(diǎn)往往各不相同。胸腔積液的發(fā)生與右心衰竭密切相關(guān)，單獨(dú)的右心房壓力升高可能會(huì)導(dǎo)致胸腔積液的產(chǎn)生，但仍存在爭(zhēng)議。心力衰竭引起胸腔積液的機(jī)制十分復(fù)雜，現(xiàn)有的研究大多關(guān)注于血流動(dòng)力學(xué)方面，主要為胸膜毛細(xì)血管靜水壓及濾過(guò)率增高，淋巴引流減少所致。而PH與右心衰竭所致胸腔積液發(fā)生發(fā)展關(guān)系的病理生理學(xué)機(jī)制及分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

總的來(lái)說(shuō)，相較于未伴發(fā)胸腔積液的PH患者，伴發(fā)胸腔積液者常合并腹水及心包積液，且mRAP與PVR明顯升高，病死率顯著上升，這強(qiáng)化了診斷肺動(dòng)脈高壓后對(duì)患者進(jìn)行胸腔積液及右心衰竭篩查的必要性。臨床醫(yī)師可通過(guò)辨識(shí)胸腔積液的性質(zhì)及性狀輔助判斷肺動(dòng)脈高壓的類型。當(dāng)發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者伴發(fā)胸腔積液時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)意識(shí)到其臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)，需要盡早進(jìn)行干預(yù)。