朱玉堂，邢雨軒，劉 蓮

（長江大學醫(yī)學部 荊州 434000）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于65 歲以上的人群，其臨床表現(xiàn)為進行性認知能力下降，是一種最常見的癡呆癥。目前全世界有近5000 萬的AD 患者，2050 年預計將達到1.52億[1]，這將給社會和家庭帶來沉重的負擔。

迄今為止AD 的發(fā)病機制尚未完全闡明，其中炎癥與其發(fā)生發(fā)展有密切關系[2]。轉錄調(diào)節(jié)因子核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）參與機體的免疫、炎癥反應及凋亡過程。眾多研究證實抑制NF-κB 或者其相關信號通路能緩解神經(jīng)炎癥反應[3-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在AD 患者腦組織內(nèi)NF-κB 活性增加[6]。β 淀粉樣蛋白（amyloid β-peptide, Aβ）可激活BV2 小膠質細胞及APPswe/PS1E9 轉基因小鼠中NF-κB，提示NFκB 的激活與Aβ 的沉積有關[7]，這些均說明NF-κB 與AD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。

目前，美國食品和藥物管理局批準了六種治療AD 的藥物——卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛和多奈哌齊聯(lián)合劑和他克林，但這些藥物僅能用于減輕癥狀，仍不能有效的減緩或阻止AD 的病情進展[8]。近期，我國自主研發(fā)的甘露特鈉膠囊（代號GV-971）可通過改善腸道菌群微生物，減少苯丙氨酸和亮氨酸的含量，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥改善認知[9]，其3 期臨床試驗雖然證實對改善認知有一定的作用[10]，但與Aβ 沉積相關作用及深層次機制分析還缺乏詳實的實驗數(shù)據(jù)。為此，亟需尋找及開發(fā)更多安全有效的AD治療藥物。

傳統(tǒng)中藥及其提取物在內(nèi)的天然活性產(chǎn)物，以其獨特的理論體系，多靶點及多途徑、作用溫和、毒性小而被人們廣泛關注，在防治多病因復雜性疾病中獲得了更為突出的療效。近年來，國內(nèi)外研究由天然產(chǎn)物或者中藥中提取有效成分來對抗AD 的研究成為熱點[11]。在目前報道中未有以NF-κB 及其相關通路為主要研究對象，綜述其在天然產(chǎn)物及其活性物質在治療AD 中的作用，為此該文綜述了近年來以NF-κB 為靶點，緩解神經(jīng)炎癥與AD 治療的天然產(chǎn)物，以期為AD臨床治療提供理論依據(jù)。

1 NF-κB與AD炎癥之間的關系

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說一直是AD 發(fā)病機制的主流學說，但新的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥過程也可能在AD 的病理生理學中起重要作用，涉及多種不同的中樞神經(jīng)細胞類型和動態(tài)平衡控制的功能過程，最終影響神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)，以相當間接的方式導致神經(jīng)元死亡增加[12]。NF-κB作為炎性細胞因子產(chǎn)生的主要調(diào)節(jié)因子，其活化可作為AD 炎癥級聯(lián)反應的主要靶點。在AD 患者腦內(nèi)，活化的NF-κB 主要分布在Aβ 斑塊周圍的神經(jīng)元和膠質細胞[13]。機體內(nèi)NF-κB的調(diào)節(jié)受到多種因子的影響，并與突觸可塑性及記憶過程密切相關[14]。在AD發(fā)病早期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細胞——小膠質細胞起著至關重要的作用。小膠質細胞通過釋放可降解Aβ 的酶來消除體內(nèi)多余的Aβ，并分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子修復神經(jīng)元[15-16]。隨著病程進展Aβ 聚集增加，持續(xù)激活的小膠質細胞表面模式識別受體（如Toll 樣受體（toll-like receptor，TLR）、清道夫受體），合成和釋放大量的炎癥因子和氧自由基，包括白細胞介素-1（interleukin-1,IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），以及誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS），后者產(chǎn)生自由基和神經(jīng)毒性物質一氧化氮（nitric oxide,NO），又可進一步激活NF-κB 信號通路，釋放炎性因子，炎癥反應增強，致使神經(jīng)元凋亡退化從而加劇AD的病情[17-18]。

2 NF-κB參與天然產(chǎn)物活性成分治療AD

2.1 多酚類

姜黃素（Curcumin）是一種存在于姜科、天南星科植物的根莖中的多酚類物質，可透過血腦屏障[19]，對神經(jīng)系統(tǒng)具有抗淀粉樣蛋白形成和聚集、抗炎、抗氧化等作用，可起到神經(jīng)保護的效應[20]。早在上個世紀，有學者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素是一種有效的NF-κB 激活抑制劑[21]，可以阻斷TNF-α 依賴的NF-κB 的激活，降低炎癥介質的表達[22]。在APP/PS1 轉基因小鼠腦內(nèi)，Aβ1-42可促進IκBα降解和NF-κB p65核易位，姜黃素通過直接結合過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）家 族 亞 型PPARγ，增加PPARγ 的轉錄活性和蛋白表達，抑制NF-κB 的活化[23]。在AD 患者腦中TLR4 表達顯著增多，TLR4 活化后可激活NF-κB，促進各種炎性細胞因子的表達，姜黃素抑制TLR4/NF-κB 信號通路并降低TNF-α、IL-6 和NO 的含量，從而減緩神經(jīng)元的損傷及凋亡[24]。

白藜蘆醇（Resveratrol）是一種從葡萄中提取的多酚物質，可通過血腦屏障抑制TNF-α、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2,COX-2）、IL-1 和IL-6[25]。白藜蘆醇可抑制Aβ1-42誘導小膠質細胞中NF-κB 信號通路，起到抗炎作用[26]。在Aβ誘導的BV-2小膠質細胞炎性損傷模型中，白藜蘆醇抑制BV-2 細胞的增殖和活化，并抑制其釋放IL-6、TNF-α，同時降低IκBα 降解和NFκB 磷酸化[27]。通過對Aβ1-42誘導的AD 模型小鼠側腦室內(nèi)注射白藜蘆醇，能夠有效降低NF-κB/IL-1β/炎性小體NLRP3的表達，減輕炎癥反應，降低Aβ對神經(jīng)元的損害[28]。白藜蘆醇也可通過激活抗衰老酶（sirtuins1，SIRT1）抑制NF-κB 信號，保護神經(jīng)元對抗AD[29-30]。

紅景天苷（Salidroside）是從多年生草本或亞灌木植物紅景天的提取物。在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激RAW 264.7 巨噬細胞和小鼠內(nèi)毒素血癥模型中，紅景天苷能阻斷NF-κB 的DNA 結合能力，抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號通路，減少IL-6、IL-1β和TNF-α的含量[31]。紅景天苷還可減少LPS 誘導的巨噬細胞炎性激活，其機制可能是抑制TLR4/NF-κB信號通路，減少炎性介質和細胞因子的過度表達和分泌[32]。在D-半乳糖誘導的AD 大鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過抑制SITR1/NF-κB 信號傳導，從而減輕炎癥反應[33]。

沒食子酸（Gallic acid）一種天然多酚，主要存在于掌葉大黃、大葉桉、山茱萸等植物中。在LPS 誘導的BV-2 小膠質細胞中，沒食子酸可降低細胞釋放NO、IL-1、IL-6、活性氧（reactive oxygen species, ROS）和前列腺素E2（prostaglandinE2, PGE2）等炎癥因子的含量[34]。在LPS誘導刺激RAW264.7巨噬細胞模型中，發(fā)現(xiàn)沒食子酸可抑制TLR4/NF-κB 信號通路，降低TNFα、IL-1、IL-6的表達水平[35]。此外，沒食子酸能顯著降低星形膠質細胞COX-2、NF-κB 等表達，推測是通過抑制RhoA/ROCK和MAPK信號通路實現(xiàn)的[36]。

2.2 黃酮類

金雀異黃素（Genistein）是大豆異黃酮的活性成分之一。隨著Aβ25-35的積累，BV-2 小膠質細胞中TLR4的表達增加，金雀異黃素預處理后可抑制TLR4 表達[37]。崔樹娜等[38]發(fā)現(xiàn)，金雀異黃素能夠抑制轉錄因子NF-κB1、IκB-α 和COX-2 的表達，同時增加轉錄因子IκB-β 和c-Rel 的表達，抑制炎癥反應。近來研究證實金雀異黃素可以減弱NF-κB 與DNA 的結合活性，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB 信號通路，降低C6 細胞中TNFα、IL-1β水平，上調(diào)IκBα表達，從而拮抗AD 的神經(jīng)炎癥反應[39-40]。叢麗等[41]在LPS 刺激的RAW264.7 炎癥細胞反應模型中發(fā)現(xiàn)，金雀異黃素可下調(diào)NF-κB 減少miR-21 RNA 的表達，進而活化腫瘤壞死因子-α 誘導蛋白8 樣2（tumor necrosis factor α-induced protein 8-like 2, TIPE2），通 過 髓 樣 分 化 因 子（myeloid differentiation factor 88,MyD88）依賴型和β 干擾素TIR結構域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）依賴型途徑抑制TLR4 炎癥信號轉導，發(fā)揮抗炎活性。

芹菜素（Apigenin）是一種可由多種水果、蔬菜和植物中提取的黃酮類物質。作為一種脂溶性化合物，能夠快速透過血腦屏障進入腦部[42]，對諸如阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病有潛在的治療作用[43-44]。在丙烯腈誘導神經(jīng)損傷大鼠實驗中，芹菜素能夠改善神經(jīng)元形態(tài)的異常，減輕氧化應激，下調(diào)TLR4/NF-κB 信號通路，降低IL-6 和TNF-α 水平，抑制線粒體介導的神經(jīng)凋亡而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[45]。耿麗穎等[46]研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein,HMGB1）與Aβ 結合后可以減緩Aβ 的清除。HMGB1 可與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物（the receptor of advanced glycation endproducts, RAGE）結合后激活NF-κB 發(fā)揮促炎作用。給予芹菜素后發(fā)現(xiàn)，HMGB1、RAGE及核內(nèi)NF-κB的含量均較AD組降低，在一定程度上芹菜素抑制了海馬組織中HMGB1/RAGE/NF-κB 通路，緩解AD 大鼠的學習記憶能力下降及行為異常等癥狀。

淫羊藿總黃酮是淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷（Icariin）作為淫羊藿總黃酮中的重要活性物質之一，可下調(diào)自然衰老大鼠MAPK 的磷酸化水平，并降低胞核NF-κB p65 蛋白及其下游炎癥相關因子TNFα、IL-1β 和COX-2 的表達，對自然衰老炎癥反應具有較好的減緩作用[47]。給予興奮性神經(jīng)毒素鵝膏酸側腦室注射的大鼠口服淫羊藿苷后，能夠改善大鼠的學習和記憶功能，可能通過阻滯TAKI/IKK/NF-κB 及JNK/P38 MAPK 通路，拮抗神經(jīng)炎癥，發(fā)揮對AD 小鼠的保護作用[48]。淫羊藿苷II 通過抑制IκBα 降解和NF-κB p65 的活化，降低TNF-a、IL-1β、COX-2 和TGF-β1 的表達[49]。細胞實驗中，通過檢測淫羊藿苷和淫羊藿素（淫羊藿苷的3,7-位羥基化衍生物）對NF-κB 和MAPK 信號通路激活的影響，結果顯示淫羊藿苷和淫羊藿素能夠明顯抑制LPS誘導的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）、p38、JNK和IκB 蛋白磷酸化水平的升高，具有一定的抗炎作用[50]。

燈盞乙素（Scutellarin）是燈盞花的主要代表成分。在LPS 誘導的RAW264.7 巨噬細胞中，燈盞乙素能顯著抑制NF-κB 的轉錄活性，同時減少炎性因子NO 的生成，降低TNF-α、IL-6、IL-1β 的mRNA 表達[51]。同樣對由LPS 誘導的BV-2 細胞使用燈盞乙素后發(fā)現(xiàn)，其通過抑制IKK依賴的NF-κB和p38/JNK信號通路抑制炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制小膠質細胞活化，發(fā)揮抗炎作用[52]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素可以降低LPS誘導的大鼠認知障礙模型海馬區(qū)丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性，增高谷胱甘肽（GSH）含量，降低海馬區(qū)炎性因子NF-κB、TNF-α、IL-6 和 核 因 子NF-E2 相 關 因 子（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的表達，同時抑制Beclin-1、蛋白輕鏈3（LC3）Ⅱ、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和p62 在內(nèi)的自噬標記物的不適當表達，表明燈盞花乙素改善認知功能障礙與其抗氧化、抗炎、抗自噬均有關[53]。

黃芩苷（Baicalin）是黃芩的黃酮類化學成分之一。在體內(nèi)外實驗均發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可抑制小膠質細胞激活和促炎因子分泌，減少神經(jīng)元凋亡，其機制主要是通過抑制NLRP3 炎性小體和TLR4/NF-κB 信號通路[54-56]。在LPS 誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7 中，黃芩苷抑制NF-кB p65 蛋白磷酸化，抑制TNF-α 和IL-6產(chǎn)生[57]。周偉等[58]利用Aβ25－35誘導HT22 細胞構建AD炎癥細胞模型，給予黃芩苷后發(fā)現(xiàn)其可能通過抑制IκBα/NF-κB 通路，減少TNF-α 和IL-1β 分泌，從而減少神經(jīng)元的凋亡，提高細胞的存活率，且黃芩苷對細胞的保護作用優(yōu)于多奈哌齊。

2.3 萜類

文冠果殼苷（Xanthoceracide）是一種來自文冠果的三萜皂苷，可減輕Aβ25-35刺激小鼠模型中的空間記憶缺陷和氧化應激[59]，下調(diào)海馬中的iNOS 表達和硝酸酪氨酸含量，增加IL-4 mRNA 表達[60]。此外，它還抑制在Aβ25-35/IFN-γ 誘導的小膠質細胞中NO、IL-1β 和TNF-α 等促炎因子產(chǎn)生，其作用機制可能是通過TLR2/MyD88 途徑下調(diào)MAPK 和NF-κB 的活性實現(xiàn)的[61]。通過對Aβ1-42誘導的AD模型小鼠給予文冠果殼苷可以抑制IL-6 的釋放，增加IL-4 的水平，降低海馬區(qū)iNOS、COX-2 及TLR2 水平，抑制NF-κB p50 和p65的核轉位，影響TLR2/MAPK/NF-κB 信號通路來緩解炎癥反應，顯著改善AD模型小鼠的學習記憶障礙[62]。

川續(xù)斷皂苷Ⅳ（Asperosaponin Ⅵ）是從中藥川續(xù)斷的根莖中提取的三萜類皂苷，別名木通皂苷D。有研究發(fā)現(xiàn)，對Aβ1-42誘導的學習和記憶障礙大鼠分別給予木通皂苷D 后發(fā)現(xiàn)，模型大鼠的認知功能有明顯的改善，腦內(nèi)星形膠質細胞和小膠質細胞激活減弱，抑制AD 大鼠腦中蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）和IKK 表達，降低NF-κB 活化，進而抑制TNF-α、IL-1β 和COX-2 的表達，改善AD 大鼠神經(jīng)炎癥和認知功能[63]。Zhang 等[64]研究發(fā)現(xiàn)PPARγ 信號通路介導木通皂苷D 對LPS 誘導的小膠質細胞作用，PPARγ 的激活通常會抑制促炎信號通路，如TLR4/NF-κB、JAK/信號傳導及轉錄激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1, STAT1）等，從而抑制促炎細胞因子的基因轉錄表達[65]。此外，川續(xù)斷水提物可以抑制LPS 誘導的RAW264.7 巨噬細胞iNOS 和COX-2 的表達，還能降低ROS、IL-1和IL-6的水平，并抑制巨噬細胞內(nèi)IκB的磷酸化和降解，抑制NF-κB的激活[66]。

人參皂苷（Ginsenoside）是人參的生物活性成分之一。人參皂苷Rk1 可通過阻斷LPS 刺激的RAW264.7細胞中NF-κB/JAK2/STAT3通路的激活來抑制炎癥介質NO、IL-6 和IL-1β 的表達，進一步抑制炎癥[67]。另有研究表明，人參皂苷Rb1 可以顯著降低LPS 刺激的RAW264.7 細胞中炎性因子的釋放，以及COX-2 和iNOS 的表達；分子對接模擬后發(fā)現(xiàn)，Rb1 與TLR4 結合可防止TLR4 聚集，減少的TLR4 二聚體改變了MyD88募集和TAK1 表達，提示TLR4-MyD88-NF-κB/MAPK途徑有助于人參皂苷Rb1的抗炎過程[68]。

黃芪提取物（含黃芪甲苷（Astragaloside A）、黃芪多糖（Astragalus Polysacharin）等）可能使神經(jīng)細胞中IκBα 的蛋白表達水平升高，增加NF-κB 與IκBα 的結合,使游離狀態(tài)的NF-κB減少,抑制其進入細胞核激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase -3）的轉錄，阻止了其下游caspase-8 和caspase-9的活化，從而抑制神經(jīng)細胞的凋亡[69]。黃芪甲苷在體內(nèi)和體外都能抑制小膠質細胞的激活，其通過調(diào)控糖皮質激素受體（GR）介導的信號通路，包括胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B/AKT、IκB 和NF-κB 的去磷酸化，從而減少下游促炎介質的產(chǎn)生，減緩神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥的發(fā)展進程[70]。

2.4 生物堿類

粉防己堿（Tetrandrine）是一種來自防己科千金藤屬植物粉防己的生物堿，屬雙芐基異喹啉生物堿。粉防己堿可通過阻斷LPS 誘導的RAW 264.7 細胞NFκB p65 的核轉位而抑制IL-6、IL-1β 和TNF-α 的表達[71]。β-葡聚糖作為誘導炎癥反應的觸發(fā)器，可誘導巨噬細胞NF-κB活化，并能顯著提高巨噬細胞TNF-α和IL-1β 水平。通過對β-葡聚糖誘導的小鼠和人巨噬細胞給予粉防己堿后發(fā)現(xiàn)，粉防己堿可下調(diào)磷酸化NF-κB p65 的表達，減少TNF-α 和IL-1β 的產(chǎn)生。此外，還可降低活化巨噬細胞中ERK 和STAT3的磷酸化水平，提示粉防己堿能降低β-葡聚糖介導的巨噬細胞炎癥反應[72]。另外，粉防己堿能降低七氟醚致衰老大鼠COX-2、IL-1β、TNF-α、iNOS 和caspase-3 的表達，抑制炎癥反應、減輕細胞凋亡而改善大鼠的認知障礙[73]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，雙芐基異喹啉類生物堿中的異蓮心堿、甲基蓮心堿和蓮心堿均能抑制LPS 激活的小膠質細胞中IκBα 的磷酸化，進而減少iNOS 的蛋白表達，降低NO釋放水平，抑制TNF-α、IL-6以及IL-1β釋放[74]。綜上研究提示雙芐基異喹啉類生物堿可能對小膠質細胞過度激活相關的中樞神經(jīng)炎癥疾病具有潛在的防治作用，可作為AD 抗炎藥物開發(fā)的備選之一。

小檗堿（Berberine）又稱為黃連素，是一種可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取到的季銨類化合物，屬于異喹啉生物堿。小檗堿可以降低LPS誘導的神經(jīng)炎癥模型小鼠腦中的NF-κB、TLR4、TNF-α 和IL-6 水平，部分改善LPS誘導的認知功能障礙[75]。在APP/PS1轉基因小鼠實驗中，小檗堿可以降低海馬區(qū)過度磷酸化的tau 蛋白的水平，改善小鼠的學習和記憶能力，同時通過抑制海馬區(qū)NF-κB 信號通路，減輕腦內(nèi)氧化應激和炎癥反應的水平[76]。有學者還發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過干擾TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路之間相互作用而抑制促炎性M1 巨噬細胞極化，提示小檗堿可在早期抗炎中發(fā)揮作用[77]。小檗堿可抑制巨噬細胞內(nèi)NLRP3炎性小體的激活，通過抑制NF-κB 途徑降低IL-1β 的表達[78]，也可通過抑制SIRT1/NF-κB 信號通路抑制炎癥反應[79]。

2.5 其他

青蒿素（Artemisinin）天然存在于青蒿中。用青蒿素處理LPS 誘導的小膠質細胞后發(fā)現(xiàn)，促炎因子IL-1β、TNF-α mRNA的表達降低，NF-κB、IκBα的蛋白表達升高，炎癥誘導酶iNOS、COX-2 的表達水平降低[80]。另外，在Aβ25-35誘導的BV-2 小膠質細胞中，青蒿素調(diào)控NF-κB 通路蛋白NF-κB p65、IκBα 的活化，并減少磷酸化的NF-κB p65、IκBα 產(chǎn)生，抑制NF-κB p65 入核，使NF-κB 轉錄活性降低，減少炎性產(chǎn)物的釋放，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用[81]。覃萬翔等[82]以LPS 誘導BV-2小膠質細胞構建神經(jīng)炎癥模型，用不同濃度的雙氫青蒿素（青蒿素的主要活性代謝產(chǎn)物）處理后發(fā)現(xiàn)，雙氫青 蒿 素 能 抑 制 細 胞 中iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA 的表達，使促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的釋放以及TLR4 蛋白和胞質內(nèi)IκBα 的表達減少，抑制NF-κB 的入核，其作用機制可能是通過調(diào)控TLR4/NF-κB 信號通路從而抑制促炎因子的釋放，進而發(fā)揮抗炎作用。

3 總結與展望

AD 的發(fā)病機制十分復雜，新藥臨床試驗的失敗也讓人們意識到，β-淀粉樣蛋白學說作為AD 發(fā)病機制的主流學說僅僅只是冰山一角。近年來，越來越多的學者關注炎癥反應學說，使得NF-κB 這個體內(nèi)重要的轉錄因子成為可能治療AD 的另一個方向。天然產(chǎn)物具有多效應、多靶點及多途徑作用方式的特點，具有減輕AD 炎癥作用的天然產(chǎn)物可能機制主要是通過減輕Aβ 毒性，降低炎性因子，調(diào)節(jié)NF-κB/NF-κB 信號通路中的關鍵蛋白的表達，多方位地改善炎癥反應和AD 動物的認知能力。然而，在NF-κB 及其信號通路介導天然產(chǎn)物治療AD 取得良好效果的同時仍存在許多的問題。目前相關通路及調(diào)控主要有兩個方面：①NF-κB 信號分子磷酸化修飾的級聯(lián)反應，進而轉位調(diào)控炎性因子表達；②常規(guī)信號通路TLR4-MyD88-NF-κB 和/或JNK/P38 MAPK 進行調(diào)控。本文雖然列舉了許多在AD 治療中發(fā)揮重要作用的天然產(chǎn)物，但這些天然化合物的潛在毒性以及藥物配伍間的相互作用仍不清楚；部分天然產(chǎn)物雖在體外細胞模型及動物模型研究中具有積極作用，但其體內(nèi)活性并沒有在研究中得到驗證，其潛在機制還有待進一步證實。因此，進一步研究這些天然產(chǎn)物的具體作用機制和長期毒副作用，均是今后的主要研究方向。