毛 靈，張 誼，張恩絲，王振偉，黃海茵

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437）

支氣管擴張癥（以下簡稱支擴）是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，支擴是一種常見的呼吸道疾病，其臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病[1]。支擴發(fā)病機制與慢性支氣管感染、炎癥、粘液纖毛清除障礙和結(jié)構(gòu)性肺損傷組成惡性循環(huán)有關(guān)[2]。其治療主要基于預(yù)防或治療急性和慢性支氣管感染、改善黏膜纖毛清除和減少結(jié)構(gòu)性肺病影響的原則[2]。慢性呼吸道感染(最常見的是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌)刺激和維持肺部炎癥[3]。特別是銅綠假單胞菌感染與支擴加重頻率增加、生活質(zhì)量下降和死亡率升高有關(guān)[3]。所以支擴患者抗感染治療是尤為重要的。2017年歐洲呼吸學(xué)會成人支氣管擴張治療指南建議對于每年急性加重發(fā)作次數(shù)≥3 次，或病情嚴重的患者，即使在支擴穩(wěn)定期，可考慮長期使用抗菌藥物，包括霧化吸入抗菌藥物；口服大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物；或依據(jù)藥敏試驗或患者的耐受性口服抗菌藥物[2]。但一般認為支擴穩(wěn)定期使用抗菌藥物的作用有限，另外長期使用容易造成細菌對抗菌藥物耐藥、藥物副作用及雙重感染的發(fā)生[2]。

支擴大多數(shù)有反復(fù)咳嗽、咳黃膿痰或（和）咯血等臨床癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“肺絡(luò)張”“肺癰”“咳嗽”等相關(guān)范疇。支擴證型在臨床上以痰熱壅肺證最為多見，故清熱化痰是支擴治療的主要治法[4]，屬于“清法”范疇。清法源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·至真要大論》中提到“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦，以酸收之，以苦發(fā)之”“熱者寒之，溫者清之”等[5-6]?，F(xiàn)代醫(yī)家吳銀根認為痰是支擴的主要的病理因素，支擴為有形之痰，其形成與肺脾腎三臟有關(guān)，而支擴的患者大多為陰虛內(nèi)熱或者肝胃火旺的體質(zhì)，又易為外邪所犯，所以其痰易化熱而與外邪互結(jié)，形成痰熱，痰火，燥痰，風痰等[7]。支擴治法當清熱化痰，但清熱寒涼之品，不宜久用或過量，易損傷脾胃，應(yīng)中病即止[8]。其他著名醫(yī)家如朱良春、徐敏華、朱佳等亦主張在辨證論治治療支擴時注重清熱化痰[4,9-10]。2015 版中國藥典也指出，在所有的96 種清熱解毒中藥中，有明確的文獻報道具有抑菌作用的清熱中藥有57 種，其中42 種對常見革蘭氏菌有抑制作用，說明清熱類中藥在抗細菌感染中的重要性[11]。

作者全面檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、SCI（Science Citation Index）、PubMed 里收錄的文獻，中文檢索詞為：支氣管擴張癥，支擴，中醫(yī)，清熱，抑菌。英文檢索詞為：bronchiectasis、traditional Chinese medicine、clearing heat、bacteriostasis，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略。文獻納入標準：中醫(yī)藥各種劑型治療支擴的臨床隨機對照試驗，或名中醫(yī)經(jīng)驗等。文獻排除標準：合并其他中醫(yī)療法包括穴位注射等；非系統(tǒng)綜述；合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、肺癌等。文獻篩選由兩位研究者嚴格按照納入及排除標準完成。對于有疑問的文獻，與第三名研究者共同討論是否納入。通過系統(tǒng)檢索并將文獻進行整理，從各數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年12 月發(fā)表與清熱法相關(guān)的支擴文獻共120 篇，包括臨床研究報告39 篇，其中合并穴位注射文獻1 篇，聯(lián)合隔姜灸文獻1 篇，均予以剔除，最后通過篩選共搜集文獻110 篇?，F(xiàn)將通過體外、體內(nèi)抑菌試驗研究清熱中藥的抑菌作用，以及支擴的臨床治療（包括穩(wěn)定期與急性加重期）的研究進展綜述如下。

1 體外抑菌試驗

支擴患者可能存在的主要病原體為：銅綠假單胞菌，流感嗜血桿菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌[1,12-13]。

1.1 銅綠假單胞菌

在支擴的各種病原體中，銅綠假單胞菌是最常見的致病菌[14-15]，而且是支擴嚴重程度指數(shù)及支擴患者預(yù)后的陰性預(yù)測因子[15-16]。奠佐紅通過瓊脂擴散法研究發(fā)現(xiàn)龍膽草、苦參、淡竹葉、半枝蓮、密蒙花提取物對銅綠假單胞菌顯示出廣譜的抑菌活性[17]。龐載元通過中藥抗菌試驗試管法研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩、連翹、黃連、金銀花對廣泛耐藥的銅綠假單胞菌均有不同程度的體外抑菌作用，其中黃連抑菌作用最強[18]。黃曉輝同樣采用中藥水煎液試管法研究發(fā)現(xiàn)魚腥草、黃連、黃芩、黃柏、夏枯草對廣泛耐藥的銅綠假單胞菌有抑制作用，其中魚腥草抑菌作用最強[19]。宋鴻通過試管二倍稀釋法得出結(jié)論：苦參水煎劑能抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成，從而增強左氧氟沙星對銅綠假單胞菌生物膜的殺菌作用[20]。賀立群利用紫外分光光度法研究發(fā)現(xiàn)焦梔子、黃芩和黃柏對耐藥的銅綠假單胞菌能產(chǎn)生一定程度的抑制作用[21]。梅林等采用最低抑菌濃度測定抑菌活性的試驗方法研究出黃芩含藥血清對銅綠假單胞菌有較強的抑菌效果[22]。

1.2 流感嗜血桿菌

朱祖成采用平皿法和液體稀釋法研究得出紫菊清熱片（紫花地丁、羊耳菊、黃芩、甘草）對流感嗜血桿菌有抑制作用[23]。葉惠芬采用瓊脂稀釋法研究發(fā)現(xiàn)黃連、黃芩、黃柏、連翹、千里光及金銀花的中草藥水煎劑均能不同程度地抑制流感嗜血桿菌的生長與定植，其中黃連抑菌作用最強[24]。

1.3 肺炎克雷伯菌

張蕊采用紙片擴散法研究發(fā)現(xiàn)黃連、連翹、紫花地丁中藥顆粒對碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯桿菌在體外均有一定的抑制作用，且黃連及紫花地丁的抑菌作用較強[25]。賴歆欽通過肉湯稀釋法研究得出黃連及連翹的顆粒劑均對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌有抑菌作用，其抑菌作用可能是通過增加堿性磷酸酶來改變細菌細胞壁的通透性來實現(xiàn)的[26]。戴碧鑫等采用二倍稀釋法及紙片法研究總結(jié)出黃芩對肺炎克雷伯菌具有抑菌作用，其抑菌機制可能與黃芩素及黃芩皂苷有關(guān)[27]。 楊鈞用紫外分光光度法研究發(fā)現(xiàn)含復(fù)方清熱顆粒劑（敗醬草、蒲公英、半枝蓮等）的血清能有效抑制肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性，這可能是復(fù)方清熱顆?？辜毙苑窝卓死撞畻U菌感染的機制之一[28]。

1.4 鮑曼不動桿菌

王婧等通過紙片擴散法研究發(fā)現(xiàn)黃芩、黃連在體外對多重耐藥鮑曼不動桿菌有較強的抑菌活性[29]。楊娟通過紙片擴散法研究發(fā)現(xiàn)黃連、黃芩、黃柏、千里光、白頭翁和金銀花對耐藥性鮑曼不動桿菌有不同程度的抑菌作用，其中黃連和黃芩的抑菌作用最強[30]。張怡敏等通過牛津杯法研究發(fā)現(xiàn)黃芩、黃連、穿心蓮均對多重耐藥鮑曼不動桿菌有不同程度的抑制作用，其中黃芩最強[31]。李藹文通過瓊脂擴散法發(fā)現(xiàn)黃芩、連翹的中藥顆粒劑及水煎劑都對鮑曼不動桿菌有抑菌效果[32]。

1.5 金黃色葡萄球菌

趙英妹通過肉湯稀釋法發(fā)現(xiàn)大黃、黃連、連翹、野菊花、金銀花對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均有較強的抑菌作用[33]。陳仁德采用瓊脂擴散法研究發(fā)現(xiàn)大黃、黃芩、連翹、黃柏及黃連能不同程度地抑制金黃色葡萄球菌的生長及定植[34]。

2 體內(nèi)抑菌試驗

2.1 動物試驗

Chin-Chuan Tsai 等篩選了30 種傳統(tǒng)上在中國臺灣使用的清熱解毒草藥（包括黃芩、蒲公英、魚腥草、連翹、黃柏、黃連等），只有半枝蓮提取物對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性為100%，且較多粘菌素的抑菌效果更佳。在廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎小鼠模型中，與對照組及多粘菌素組相比，口服半枝蓮提取物的治療組肺部細菌負荷量明顯下降，組織病理學(xué)檢查也顯示，治療組的血管周圍、支氣管周圍和肺泡炎癥有較好的緩解。在該研究中使用的半枝蓮提取物劑量（200 mg·kg-1）與人體臨床試驗中使用的劑量相似[35]。李藹文通過對小鼠腹腔注射金黃色葡萄球菌進行體內(nèi)抑菌試驗，造模成功后將感染后的小鼠分為生理鹽水，萬古霉素，黃芩高劑量（相當于人用藥量10倍），黃芩低劑量（相當于人用藥量5倍）四組進行試驗，研究發(fā)現(xiàn)與生理鹽水組比較黃芩高劑量組與低劑量組的小鼠死亡率均有下降趨勢；且黃芩高劑量組和萬古霉素組小鼠死亡時間明顯延長[36]。以上動物體內(nèi)試驗均能有效說明清熱中藥在體內(nèi)試驗中也能發(fā)揮重要的抑菌療效。

2.2 臨床試驗

2.2.1 急性加重期

急性加重期臨床試驗大多為中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)（抗生素）治療。隋艾鳳觀察清熱化痰解毒方藥治療支擴急性加重期的臨床療效，對照組35例予西醫(yī)常規(guī)治療（頭孢吡肟、鹽酸氨溴索片），治療組35 例在此基礎(chǔ)上予清熱化痰解毒方：麻黃7 g、石膏30 g、半夏9 g、杏仁9 g、桑白皮30 g、水蛭12 g、地龍12 g、黃芩12 g、甘草9 g等，治療組患者療效優(yōu)于對照組[37]。陳啟庭觀察清熱活血方治療支擴急性加重期的臨床療效，對照組58 例予西醫(yī)常規(guī)治療（排痰治療、鹽酸左氧氟沙星注射液、鹽酸氨溴索注射液），觀察組58例在此基礎(chǔ)上予清熱活血方：蘆根20 g、冬瓜仁15 g、桃仁12 g、薏苡仁12 g、前胡12 g、黃連10 g、浙貝母10 g、桑白皮10 g、紫菀10 g、白術(shù)10 g、旋覆花10 g、甘草6 g，對照組治療總有效率74.1%，觀察組治療總有效率93.1%[38]。李強觀察黃芩瀉白散加減對支氣管擴張癥急性加重期肝火犯肺證的臨床療效，對照組35例予西醫(yī)基礎(chǔ)治療（鹽酸莫西沙星片、鹽酸氨溴索緩釋膠囊），治療組35例在此上加用黃芩瀉白散：黃芩20 g、桑白皮15 g、地骨皮15 g、柴胡10 g、梔子10 g、海蛤殼15 g、魚腥草20 g、桔梗15 g、杏仁15 g、白前15 g、蜜枇杷葉15 g、甘草10 g，治療組治療總有效率為93.75%，對照組治療總有效率為80.65%[39]。吳泓陽觀察清金化痰湯對支氣管擴張癥急性加重期痰熱郁肺證患者的臨床療效，對照組30例予西醫(yī)常規(guī)治療（鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、鹽酸氨溴索片），試驗組30例在此基礎(chǔ)上口服清金化痰湯：黃芩12 g、瓜萎12 g、梔子12 g、知母15 g、桔梗15 g、橘紅9 g、茯苓9 g、麥冬9 g、貝母9 g、桑白皮15 g、甘草3 g，對照組治療總有效率為78.57%，試驗組治療總有效率為92.86%[40]。絕大多數(shù)臨床試驗肯定了清熱中藥在支擴急性加重期治療中的重要作用。

2.2.2 穩(wěn)定期

支擴穩(wěn)定期的治療為中醫(yī)治療的重點與優(yōu)勢所在，但各醫(yī)家對于清熱法在此期的作用看法不盡相同。

（1） 采用清熱中藥的方劑

一部分醫(yī)家主張在扶正的同時，加用清熱中藥，不忘清肺化痰。黃海茵等觀察扶正化痰清熱法治療支擴穩(wěn)定期的遠期療效，對照組46例予西醫(yī)基礎(chǔ)治療（胸部體位引流法、若遇急性加重，可短期應(yīng)用抗生素）中藥組46 例在此基礎(chǔ)上口服支擴穩(wěn)定方：桔梗10 g，麥冬15 g、黃芪20 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、金蕎麥30 g、紫草15 g、白及10 g 加減，中藥方劑根據(jù)患者具體證型如肺脾氣虛，氣陰兩虛，痰熱重者再隨證加減，發(fā)現(xiàn)扶正化痰清熱法能有效患者改善肺功能，降低急性加重的頻率，提高生活質(zhì)量，具有良好的安全性[41]。柴雅琴等觀察清肺解毒湯聯(lián)合鹽酸氨溴索片治療支氣管擴張癥穩(wěn)定期的臨床療效，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上口服清肺解毒湯：桔梗25 g、薏苡仁20 g、麥冬16 g、白術(shù)16 g、茯苓16 g、蘆根12 g、金銀花16 g、黃芪16 g、仙鶴草12 g、魚腥草16 g、金蕎麥16 g、敗醬草16 g、香附10 g、川芎10 g、大棗3 枚、炙甘草6 g，對照組治療總有效率78.7%，觀察組治療總有效率90.0%，觀察組相比對照組能明顯減少急性加重次數(shù)，改善肺功能，提高生活質(zhì)量[42]。

（2） 以扶正（健脾、養(yǎng)陰、溫陽）類方劑為主，少用或不用清熱中藥

周建軍觀察補中益氣湯治療支氣管擴張穩(wěn)定期的臨床療效，對照組25 例予西醫(yī)常規(guī)治療（體位引流法，若遇急性加重可短期應(yīng)用抗生素），治療組25例在此基礎(chǔ)上加用補中益氣湯加減，依據(jù)患者具體證型痰熱重、痰濕重、少量血痰者依次加用少量清熱化痰中藥，祛濕化痰、止血中藥等，發(fā)現(xiàn)補中益氣湯對支擴穩(wěn)定期患者也有顯著臨床療效[43]。周建軍認為脾為生痰之源，應(yīng)以健脾化痰減少痰液的化生，從根本祛除支擴發(fā)病的宿根，同時兼以補氣使痰液易從肺內(nèi)咳出，排痰通暢，改善肺通氣功能；健脾補肺，衛(wèi)氣得固，則能抵抗外邪，以防外邪入侵導(dǎo)致支擴的反復(fù)發(fā)作，減少急性加重[43]。袁志強觀察噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合益氣養(yǎng)陰化淤法治療支氣管擴張癥的臨床效果，對照組39 例予噻托溴銨粉吸入劑治療，觀察組39 例在此基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣養(yǎng)陰化淤方劑：黃芪、太子參、北沙參、黨參、丹參、百合、玉竹、牡丹皮、麥冬、熟地、白芍、赤芍、川芎、桃仁，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組臨床療效明顯高于對照組[44]。袁志強認為支擴穩(wěn)定期患者多肺陰虧虛，陰虛火旺，在治療中應(yīng)重視痰熱傷陰的轉(zhuǎn)歸，故在穩(wěn)定期中常用益氣養(yǎng)陰之法[44]。翁亞彬觀察益氣溫通、活血化痰法治療穩(wěn)定期支氣管擴張癥的臨床療效，對照組30 例予常規(guī)西藥治療（胸部體位引流，鹽酸氨溴索片；若急性加重可加抗生素），觀察組30例在此基礎(chǔ)上應(yīng)用補中益氣湯、苓桂術(shù)甘湯合桔梗湯加減治療，觀察組治療總有效率96.67%，高于對照組總有效率76.67%[45]。名中醫(yī)洪廣祥認為支擴的治療關(guān)鍵在于穩(wěn)定期和本虛，并提出“治肺不遠溫”的觀點[46]。

（3） 清熱中藥作用的個體化研究

在支擴穩(wěn)定期虛實夾雜的情況下，清熱中藥的運用規(guī)律，缺乏深入的對照研究。中醫(yī)強調(diào)辨證論治，清熱中藥在支擴穩(wěn)定期辨證治療中的作用是否隨個體夾雜痰熱的輕重，體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治個體化治療的效果？

訾素娜等以單病例隨機對照試驗研究清熱中藥在支氣管擴張癥穩(wěn)定期作用，試驗期服用以扶正化痰清熱為基本治則的辨證論治方（即個體化方），對照期為個體化方減清熱方（個體化方去除清熱中藥，包括清熱解毒藥、清熱燥濕藥及部分清熱涼血藥與清熱瀉火藥），15例支擴患者完成了包含3輪隨機雙盲對照試驗的單病例試驗。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)從個體數(shù)據(jù)分析來看，個體化方對比個體化方減清熱方未見顯著差異（P＞0.05）；從臨床上分析，中醫(yī)辨證痰熱偏重的患者更傾向于個體化方，而正虛為主的患者傾向于個體化方減清熱方。全部單病例試驗的患者的群體分析結(jié)果提示個體化方減清熱方較優(yōu)。結(jié)論認為：就參加該項研究的支擴患者而言，在支擴穩(wěn)定期似無必要在全程應(yīng)用清熱中藥，可根據(jù)每個患者的痰熱輕重，間斷使用或減量使用清熱中藥[47]。

3 清熱中藥的不良反應(yīng)

臨床研究報告中僅有少數(shù)報道有出現(xiàn)胃部不適[37,47]，皮膚瘙癢[37]或頭暈[37]等不良反應(yīng)，大部分臨床研究報告中未明確說明血常規(guī)，肝腎功能，心電圖等相關(guān)安全指標。但清熱中藥也是寒涼之品，不可久服或過量使用，清熱中藥的不良反應(yīng)應(yīng)予以重視。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，許多清熱中藥具有較好的抑菌作用，且能減少細菌對抗菌藥物的耐藥性，這些中藥主要有：大黃、黃芩、黃連、魚腥草、千里光、白頭翁，金銀花等。然而在中藥臨床應(yīng)用時多為口服給藥，存在體內(nèi)吸收與代謝過程，體外實驗的條件、濃度等均與體內(nèi)環(huán)境有較大差異，是否在人體內(nèi)具有類似或接近抗生素的作用，還需要進一步研究及臨床試驗證實。支擴多由病原菌感染引起急性加重，穩(wěn)定期內(nèi)也存在病原菌定植[1]。中醫(yī)治療支擴急性加重期多以清熱化痰為主，一般認為以清熱為主要治則的中醫(yī)藥療法，在支擴急性加重期配合西醫(yī)抗生素治療可以提高臨床療效，但對于清熱中藥在支擴穩(wěn)定期的作用，則存在一定分歧。檢索資料表明包含或不包含清熱中藥的方劑均取得了高于西醫(yī)基礎(chǔ)治療的療效。目前僅有一個臨床試驗開展了包含與不包含清熱中藥的方劑的個體化比較研究[47]，需要擴大病例數(shù)以進一步明確。今后努力方向：①在體外實驗中藥的提取中，借鑒青蒿素研制成功的經(jīng)驗，不僅靠高溫煎煮提取，也可以采用常溫提取等，以避免某些抗菌成分的破壞。②提高中藥體外藥敏試驗的質(zhì)量，優(yōu)化試驗設(shè)計。在測試清熱中藥的抑菌作用時，不僅需要空白對照，還應(yīng)當設(shè)立其他類的中藥（如扶正、化痰類中藥），以及常用的抗生素作為對照。③利用含中藥血清進行體外抑菌研究，是一個進步，但還需要解決一些技術(shù)問題，以盡可能模仿體內(nèi)環(huán)境。④在臨床研究中，可以將包含與不包含清熱中藥的方劑，進行比較研究。目前，僅檢索到一項這樣的試驗設(shè)計（屬于單病例隨機對照試驗）[47]。這樣有助于更好地區(qū)分清熱中藥或方劑在臨床常用方劑中發(fā)揮的作用。⑤在臨床研究中，可以參考國際研究中設(shè)立痰液中細菌負荷量為指標，直接觀察含清熱中藥方劑的抑菌作用。⑥運用臨床與實驗室指標共同監(jiān)測清熱中藥的近期與遠期毒副作用。