陳潤(rùn)都，張穎倩，佟偉，李力兵，吳遠(yuǎn)斌2,，周昊，陳韻岱*

1解放軍總醫(yī)院心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100853；2解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100853；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心臟大血管外科，北京 100853

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)的重要治療方法[1]。PCI可顯著降低心肌梗死的病死率，延長(zhǎng)患者壽命[2]，但心肌梗死后的心力衰竭發(fā)生率仍較高，術(shù)后5年心力衰竭的發(fā)生率可達(dá)21.8%[3]。部分STEMI患者雖然心外膜下血管成功實(shí)現(xiàn)了再灌注，但卻存在微血管損傷，也稱為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，在很大程度上抵消了早期干預(yù)的療效。微血管損傷主要包括微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)和心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)，其中IMH為微血管損傷引起的紅細(xì)胞外滲[4]，而IMH的出現(xiàn)也提示微血管損傷的程度較為嚴(yán)重[5]。不良心室重構(gòu)(adverse ventricular remodeling，AVR)為機(jī)體在受損心肌負(fù)荷過(guò)重的情況下做出的反應(yīng)，包括結(jié)構(gòu)和功能兩方面的異常，是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后心力衰竭的病理基礎(chǔ)[6]。Tennant等[7]在20世紀(jì)30年代首先描述了AVR，包括心室擴(kuò)張、瘢痕形成和整個(gè)左心室形態(tài)的幾何變化(從橢球形到球形)。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于IMH與心肌梗死后AVR關(guān)系的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為IMH的防治提供參考。

1 IMH與AVR的關(guān)系

1.1 IMH預(yù)測(cè)AVR的臨床研究 在心肌缺血再灌注(I/R)損傷后，滲入心肌組織的紅細(xì)胞逐步被降解成氧化血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白，數(shù)周后隨著巨噬細(xì)胞的吞噬，最終變成鐵蛋白和含鐵血黃素，產(chǎn)生順磁效應(yīng)，使IMH能被磁共振成像(MRI)檢測(cè)到。Husser等[8]使用心血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)T2W序列證實(shí)，IMH是再灌注后AVR發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在急性期與更低的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、更大的梗死面積、更低的收縮期心室壁厚度相關(guān)，而在慢性期則與更差的LVEF恢復(fù)和AVR獨(dú)立相關(guān)。此外，IMH也與主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生率相關(guān)。T2*序列對(duì)含鐵代謝物產(chǎn)生的順磁效應(yīng)較為敏感，被認(rèn)為是最適合檢測(cè)IMH的核磁序列[9]。Ferré-Vallverdú等[10]使用T2*序列進(jìn)一步確定了IMH與MVO、MACE的關(guān)系。

目前，使用MRI對(duì)IMH進(jìn)行定量分析的研究較少。Carrick等[11]分別采用T2*序列和釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化磁共振成像(late gadolinium enhancementmagnetic resonance imaging，LGE-MRI)對(duì)IMH和MVO進(jìn)行定量分析，并比較了兩者的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)出血性心肌梗死患者的MVO程度在再灌注后4～12 h即加重，第3天時(shí)維持不變，于第10天時(shí)明顯緩解；而出血量在4～12 h逐漸增多，第2天達(dá)峰，于第10天時(shí)下降，但由于該研究的影像僅分析了3個(gè)短軸切面，因此可能遺漏輕微出血。Amier等[12]采用CMR檢測(cè)IMH并進(jìn)行定量分析，根據(jù)IMH的中位數(shù)將患者分為無(wú)IMH、輕度IMH和廣泛IMH，發(fā)現(xiàn)廣泛IMH組無(wú)論是梗死面積還是心功能方面[LVEF、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)等]均較輕度IMH組差，而輕度IMH組的上述指標(biāo)較無(wú)IMH組差，提示IMH出血量與AVR程度呈正相關(guān)。但是，目前認(rèn)為最適合用于檢測(cè)IMH的手段是T2*序列[9]，而Amier等[12]的研究卻采用了CMR-T2W序列，在一定程度上可能影響了其結(jié)果的應(yīng)用價(jià)值。

1.2 IMH造成的鐵沉積致AVR的機(jī)制 IMH發(fā)生后，滲入受損心肌的紅細(xì)胞逐步被降解，最終變成鐵蛋白和含鐵血黃素，形成鐵沉積[13]。通過(guò)掃描透射電子顯微鏡和能量色散X射線熒光光譜分析，研究者發(fā)現(xiàn)慢性鐵沉積實(shí)際上是以直徑>1 μm的納米晶體(分子式為Fe2O3?0.5H2O)形式包裹在巨噬細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)中，類似于溶酶體[14]。這些研究結(jié)果表明，慢性心肌梗死區(qū)域內(nèi)的鐵沉積實(shí)際上是由納米晶鐵組成的結(jié)節(jié)。

體外研究發(fā)現(xiàn)，鐵孵育的巨噬細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)被激活，且白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)增加，促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平與鐵濃度呈正相關(guān)[15]。Cokic等[16]發(fā)現(xiàn)，心肌I/R損傷造成的慢性鐵沉積與心肌梗死患者PCI術(shù)后的AVR及心律失常有關(guān)。Kali等[14]發(fā)現(xiàn)，犬心肌I/R損傷后，CMR可檢測(cè)到T2*信號(hào)缺失，并將其作為衡量鐵沉積容量的指標(biāo)。此外，他們?cè)诓±砣旧^察時(shí)發(fā)現(xiàn)，梗死區(qū)存在明顯的鐵沉積和纖維化，且鐵沉積的位置與浸潤(rùn)的單核細(xì)胞(標(biāo)志物MAC387)、促炎巨噬細(xì)胞(標(biāo)志物IL-1β、TNF-α)、清除血紅蛋白的巨噬細(xì)胞(標(biāo)志物CD163)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的位置是重合的，炎性細(xì)胞因子含量與鐵負(fù)荷呈正相關(guān)[14]。IL-1β、TNF-α在心肌梗死后心室體積擴(kuò)大、心臟收縮功能受損的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子在很大程度上促進(jìn)了MMP的活化及AVR和心功能障礙的發(fā)生[17]，而MMP-9的活性與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)降解和瘢痕組織機(jī)械結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)[18]。因此，IMH導(dǎo)致的鐵沉積可促進(jìn)單核細(xì)胞向I/R損傷心肌浸潤(rùn)，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞型及ECM。

單克隆抗體Mac387可識(shí)別3種鈣粒蛋白(鈣結(jié)合蛋白)，這些蛋白均存在于新招募的單核細(xì)胞中，但隨著單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，Mac387的免疫反應(yīng)性明顯降低，可作為心臟的炎癥反應(yīng)指標(biāo)。Mac387陽(yáng)性細(xì)胞在心肌I/R損傷后1 h內(nèi)廣泛浸潤(rùn)梗死區(qū)，但在心肌I/R損傷7 d后則很少。Kali等[19]發(fā)現(xiàn)，IMH后的慢性鐵沉積加重并延長(zhǎng)了炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間，而Mac387陽(yáng)性細(xì)胞在慢性鐵沉積區(qū)的選擇性募集可能是IMH致AVR的潛在機(jī)制之一。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，鐵沉積可導(dǎo)致來(lái)源于Mac387陽(yáng)性單核細(xì)胞的浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞處于一種促炎狀態(tài)，它們吞噬血紅蛋白降解產(chǎn)物后在胞內(nèi)形成鐵超載，使炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，進(jìn)而加重AVR的程度，這可解釋心肌I/R損傷后IMH造成的鐵沉積與AVR及心力衰竭之間的相關(guān)性[20]。

在IMH時(shí)，鐵大量積聚在心肌梗死的核心區(qū)域內(nèi)，這也是巨噬細(xì)胞大量聚集的部位[21]。從機(jī)制上講，及時(shí)抑制鐵沉積導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可緩解心肌梗死后的AVR[22]，而長(zhǎng)時(shí)間的炎癥反應(yīng)可阻礙膠原沉積和瘢痕形成，導(dǎo)致抗拉強(qiáng)度降低和左心室擴(kuò)張。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后對(duì)炎癥的有效抑制可緩解AVR[23]。鐵沉積有可能成為梗死后心力衰竭的治療靶點(diǎn)。Kali等[14]發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者給予3個(gè)月以上的細(xì)胞內(nèi)鐵螯合物治療可降低AVR的發(fā)生率。這在后來(lái)豬的心肌I/R損傷模型中得到證實(shí)，鐵螯合物可有效減輕AVR的程度[24]。但Kali等[14]的研究并未發(fā)現(xiàn)功能性AVR參數(shù)(如LVEDV、LVESV和LVEF)與鐵容量存在明顯的相關(guān)性，這可能與其樣本量較小有關(guān)。Tanner等[25]發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)的去鐵胺螯合療法相比，聯(lián)合應(yīng)用去鐵酮可明顯降低輕、中度心臟鐵負(fù)荷的地中海貧血患者的心肌鐵含量，改善射血分?jǐn)?shù)和內(nèi)皮功能。

2 單核-巨噬細(xì)胞與AVR

心肌梗死后，受損心肌內(nèi)部的巨噬細(xì)胞分為趨化因子受體2(CCR2)陰性的常駐巨噬細(xì)胞和CCR2陽(yáng)性的非常駐巨噬細(xì)胞。常駐巨噬細(xì)胞起源于卵黃囊或胎肝，占所有非心肌細(xì)胞的7%～8%，具有免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)心臟功能的作用，但在心肌梗死后會(huì)迅速耗盡[26]。此時(shí)，循環(huán)中的單核細(xì)胞將被招募至心肌，分化為CCR2陽(yáng)性的非常駐巨噬細(xì)胞，參與疾病的發(fā)展進(jìn)程。被動(dòng)員的單核細(xì)胞一方面來(lái)自外周血，另一方面來(lái)自于脾儲(chǔ)庫(kù)[27]，這些單核細(xì)胞分化為非常駐巨噬細(xì)胞后，可吸引中性粒細(xì)胞至受損心肌，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[28]。

2.1 單核細(xì)胞的分型及與AVR的關(guān)系 人經(jīng)典單核細(xì)胞表型為CD14++CD16-，而小鼠的經(jīng)典單核細(xì)胞表型為L(zhǎng)y-6Chigh。在人體內(nèi)，經(jīng)典單核細(xì)胞約占所有循環(huán)單核細(xì)胞的90%，由于經(jīng)典單核細(xì)胞的標(biāo)志物CD62和CCR2呈現(xiàn)高表達(dá)的特點(diǎn)，因此可被募集至MCP-1、趨化因子CCL2和CCL7高表達(dá)的部位[29]。小鼠Ly-6Chigh單核細(xì)胞在心肌梗死后第3天達(dá)峰值，可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和一氧化氮，并分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，參與壞死心肌的分解[30]。Tsujioka等[31]發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)，經(jīng)典單核細(xì)胞的峰值水平與心肌梗死6個(gè)月后的LVEF水平和心肌挽救指數(shù)(myocardial salvage index，MSI)呈負(fù)相關(guān)。以上研究均提示AMI后經(jīng)典單核細(xì)胞可被募集至受損心肌，促進(jìn)AVR的發(fā)生。

人非經(jīng)典單核細(xì)胞的表型為CD14+CD16+，小鼠非經(jīng)典單核細(xì)胞為L(zhǎng)y-6Clow。在人體內(nèi)，趨化因子fractalkine及其受體CX3CR1可將CD14+CD16+細(xì)胞募集至梗死部位[32]。非經(jīng)典單核細(xì)胞主要以一種穩(wěn)定的形式存在于血管壁，主要功能為清除氧化脂質(zhì)、細(xì)胞碎片和病原體等[27]。非經(jīng)典單核細(xì)胞對(duì)急性心肌梗死的炎癥過(guò)程至關(guān)重要。轉(zhuǎn)錄因子NR4A1(又稱Nur77)在小鼠經(jīng)典單核細(xì)胞向非經(jīng)典亞群的再分化過(guò)程中起重要作用[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠Ly-6Clow細(xì)胞數(shù)量在心肌梗死后第5天達(dá)到高峰，可通過(guò)分泌VEGF和TGF-β調(diào)節(jié)瘢痕形成、血管生成及心肌愈合過(guò)程[34]，且心肌梗死后募集到梗死部位的非經(jīng)典單核細(xì)胞數(shù)量與LVEF呈正相關(guān)[35]。但就整個(gè)梗死過(guò)程而言，經(jīng)典單核細(xì)胞在數(shù)量上仍然占據(jù)優(yōu)勢(shì)[30]。在小鼠中還存在一種與炎癥相關(guān)的中間單核細(xì)胞(CD14++CD16+)，是經(jīng)典單核細(xì)胞與非經(jīng)典單核細(xì)胞之間的一種過(guò)渡形態(tài)[30]?？傊?，非經(jīng)典單核細(xì)胞被趨化因子fractalkine募集到梗死部位后，可通過(guò)調(diào)節(jié)瘢痕形成、血管生成及炎癥反應(yīng)起到抑制AVR的作用。

2.2 巨噬細(xì)胞的分型及與AVR的關(guān)系 巨噬細(xì)胞具有雙重作用：一方面可清除組織中的壞死殘留物，另一方面可分泌促分解介質(zhì)[36]。與單核細(xì)胞相似，巨噬細(xì)胞的不同亞群也參與了不同的炎癥反應(yīng)過(guò)程。巨噬細(xì)胞分為M1型和M2型兩種亞群，粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)可使單核細(xì)胞向M1型分化，發(fā)揮促炎作用，而巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)可使單核細(xì)胞向M2型分化，發(fā)揮抑制炎癥、修復(fù)組織的作用。目前在體外實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化的方法比較成熟，可分別使用γ干擾素(IFN-γ)或IL-4使巨噬細(xì)胞向M1或M2型轉(zhuǎn)變[37]。

M1型巨噬細(xì)胞具有促炎作用，可產(chǎn)生IL-1β、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子。阻斷M1極化通路可使小鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后3周的左心室擴(kuò)張情況得到明顯改善[38]，且小鼠M2型巨噬細(xì)胞表型CD206表達(dá)上調(diào)[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，在人心肌梗死后的再生期(第4～10天)，受損心肌內(nèi)的巨噬細(xì)胞可達(dá)到峰值，且在10 d后維持在較高水平[40]。M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎作用，可激活成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、膠原沉積和血管生成[41]。M2型巨噬細(xì)胞可再細(xì)分為M2a、M2b和M2c三種亞型，其中M2a和M2c巨噬細(xì)胞主要與特異性免疫細(xì)胞即T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞合作，發(fā)揮促進(jìn)組織修復(fù)和抗炎的作用，而M2b細(xì)胞可在IL-1等刺激因素的影響下產(chǎn)生抗炎和促炎細(xì)胞因子(如IL-10、IL-1β、IL-6)[42]，在心肌損傷后的抗凋亡和抗纖維化中發(fā)揮重要作用。浸潤(rùn)至受損心肌的M2b巨噬細(xì)胞可上調(diào)心肌細(xì)胞中鋅指蛋白A20的表達(dá)，抑制NF-κB的活性，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[43]。M2b細(xì)胞還能通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化的作用，從而抑制心肌I/R損傷后的AVR[44]。在心肌缺血時(shí)，通過(guò)移植或其他方式激活M2b巨噬細(xì)胞，可能是減輕心肌I/R損傷的一種新方法[43]。

然而，巨噬細(xì)胞M 1/M 2 極化分型及其對(duì)AVR的作用目前仍存在爭(zhēng)議。Yang等[45]敲除小鼠GATA3(一種參與M2表型分化的轉(zhuǎn)錄因子)后，發(fā)現(xiàn)心肌組織中CCR2+/Ly-6Chigh巨噬細(xì)胞的存在時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但與野生型小鼠相比，GATA3-/-小鼠在2個(gè)月的觀察中表現(xiàn)出了左室功能改善，因此質(zhì)疑Ly-6Chigh即經(jīng)典單核細(xì)胞在心臟重塑中的有害作用。Zlatanova等[46]發(fā)現(xiàn)，在M1型極化和炎癥狀態(tài)下，缺乏鐵調(diào)素的巨噬細(xì)胞也顯示出促修復(fù)的能力。因此，巨噬細(xì)胞應(yīng)根據(jù)其功能來(lái)進(jìn)行定義，而非簡(jiǎn)單地根據(jù)M1/M2分型來(lái)推測(cè)其功能。

通過(guò)沉默CCR2減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可能對(duì)心肌I/R損傷發(fā)揮保護(hù)作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，敲除CCR2可降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)、IL-1β、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的表達(dá)水平，并減輕I/R損傷[47]。還有研究發(fā)現(xiàn)，沉默CCR2可使apoE-/-小鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后第4天梗死區(qū)內(nèi)的Ly-6Chigh單核細(xì)胞減少41%，并可減小再灌注后3 d的梗死范圍，降低再灌注后7 d的心肌纖維化程度，也使3周后的AVR得到明顯改善[48]。此外，沉默CCR2可使心肌梗死后第21天的射血分?jǐn)?shù)從29%提高到35%，但其他指標(biāo)如新生血管數(shù)量和瘢痕組織中的Ⅰ型膠原含量未受到明顯影響，提示沉默CCR2后的心功能改善與內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞無(wú)直接關(guān)系[49]。

Patel等[50]對(duì)小鼠行主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)(transverse aortic constriction，TAC)發(fā)現(xiàn)，CCR2+巨噬細(xì)胞在壓力超負(fù)荷導(dǎo)致的心肌肥大和心力衰竭中起著重要作用，在發(fā)生心室增大和持續(xù)性左室收縮功能障礙之前，循環(huán)中Ly-6Chigh-CCR2+單核細(xì)胞即明顯增多，這對(duì)心臟的早期代償性肥大，抗原提呈，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞活化具有重要作用；但隨后，CD4+T淋巴細(xì)胞與CCR2+巨噬細(xì)胞共同產(chǎn)生組織損傷反應(yīng)，最終導(dǎo)致病理性肥大、間質(zhì)纖維化和左心室收縮功能障礙。如在壓力超負(fù)荷早期(術(shù)后3～7 d)使用RS504393對(duì)CCR2信號(hào)進(jìn)行阻斷，可減輕AVR、收縮功能障礙和心臟纖維化[51]。在慢性心力衰竭期，抑制CCR2+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)也可阻止T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[49]。以上研究結(jié)果提示，單核細(xì)胞衍生的CCR2+心肌巨噬細(xì)胞是心肌梗死發(fā)展和隨后向心力衰竭過(guò)渡所必需的，也是防止AVR的關(guān)鍵點(diǎn)。

3 MMP-9在IMH和AVR中的作用

3.1 MMP-9與IMH 再灌注后，心肌梗死患者的心肌組織內(nèi)MMP活性上調(diào)。MMP尤其是MMP-9可破壞血管基底膜，使血液外滲而形成IMH。在大鼠腦梗死模型中，抑制MMP-9可降低出血風(fēng)險(xiǎn)[52]。MMP-9的抑制可通過(guò)在再灌注前耗盡白細(xì)胞或使用MMP-9抑制劑(如阿托伐他汀、依達(dá)拉奉、褪黑素、米諾環(huán)素和利莫那班)來(lái)實(shí)現(xiàn)，且在再灌注早期給藥時(shí)其抑制作用最為明顯[4]，但仍需更多的研究加以驗(yàn)證。

3.2 MMP-9與AVR MMP是調(diào)節(jié)ECM反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白酶家族，而ECM是AVR的關(guān)鍵因子。ECM底物包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖維連接蛋白、半乳糖凝集素-3、層黏連蛋白、pro-MMP-2、pro-MMP-13和卵黃連蛋白。非ECM底物主要包括I L-1β、IL-8、血小板因子4、內(nèi)皮素-1和α2-巨球蛋白[53]。在心肌梗死早期MMP-9即增加，而敲除MMP-9基因可抑制AVR并改善預(yù)后[54]。人血漿MMP-9水平可預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡發(fā)生率，基線時(shí)的MMP-9水平與隨訪4年的心血管疾病病死率呈正相關(guān)[55]。血漿MMP-9和TIMP-1與舒張末期容積增加相關(guān)，是AVR和不良預(yù)后的臨床生物標(biāo)志物[55]。心肌成纖維細(xì)胞參與了心肌梗死后的心肌重塑，在梗死區(qū)分泌膠原蛋白和其他ECM成分組成替代性瘢痕組織，同時(shí)也在非梗死區(qū)域產(chǎn)生纖維化[56]。敲除MMP-9可減弱Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原表達(dá)上調(diào)的趨勢(shì)，從而抑制成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的AVR[56]。

4 總結(jié)與展望

IMH為心肌梗死后較為嚴(yán)重的微血管損傷，預(yù)后較差，目前已成為廣受關(guān)注的臨床現(xiàn)象。CMR尤其是T2*序列對(duì)于IMH的診斷和定量具有重要作用，但定量研究IMH與AVR關(guān)系的臨床研究仍較少。巨噬細(xì)胞不僅是心肌組織中的關(guān)鍵成分，也是AVR的關(guān)鍵細(xì)胞類型，因此，靶向巨噬細(xì)胞在減輕心肌I/R損傷和心肌梗死后AVR方面有著良好的應(yīng)用前景。隨著對(duì)巨噬細(xì)胞認(rèn)識(shí)的加深，未來(lái)可針對(duì)巨噬細(xì)胞亞型和特定信號(hào)模式，觀察巨噬細(xì)胞如何協(xié)調(diào)心肌修復(fù)，從而協(xié)助確定新的干預(yù)靶點(diǎn)，為臨床提供新的治療策略。對(duì)于IMH、巨噬細(xì)胞及AVR之間的具體關(guān)系，以及相關(guān)的干預(yù)措施值得深入探討。