于津，楊思勤

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科/上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/上海市臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)—“強(qiáng)主體”婦產(chǎn)科，上海 200030

異位妊娠是指受精卵在宮腔外著床，占所有妊娠的1.5%～2.0%[1]，其中輸卵管妊娠占異位妊娠的90%[2]，其治療方法包括期待治療、藥物治療、保守性手術(shù)治療及根治性手術(shù)治療[3]。持續(xù)性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy，PEP)是指初次治療后，滋養(yǎng)細(xì)胞組織未被完全去除而繼續(xù)生長(zhǎng)，血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平持續(xù)升高或不降低，伴或不伴臨床癥狀[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，保守性手術(shù)后PEP的發(fā)生率為5%～20%，而根治性手術(shù)后PPE的發(fā)生率<1%[5-7]，故既往研究均集中在保守性手術(shù)后的PEP，但近年隨著腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的開展，根治性手術(shù)后PEP的發(fā)生率有所升高[8]。本研究通過分析20年間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP患者的一般臨床資料，探討了輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的高危因素，以及輸卵管妊娠術(shù)后PEP患者藥物治療的可能性，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2000年1月-2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院收治的接受輸卵管妊娠手術(shù)[包括保守性手術(shù)(異位妊娠輸卵管開窗術(shù)、異位妊娠輸卵管擠壓術(shù)、盆腔異位妊娠病灶清除術(shù)等)及根治性手術(shù)(異位妊娠輸卵管切除術(shù))]患者的臨床資料。將術(shù)后發(fā)生PEP的38例患者作為PEP組(包括保守性手術(shù)23例，根治性手術(shù)15例)。采用1:4配比病例對(duì)照研究的方法，選取與PEP組年齡相差1歲，同時(shí)期入院并在本院接受相同手術(shù)治療，且術(shù)后達(dá)到預(yù)期效果的152例輸卵管妊娠患者作為對(duì)照組。本研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2019060)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 輸卵管妊娠及PEP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 輸卵管妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)：將術(shù)中輸卵管或輸卵管內(nèi)清除的組織送病理學(xué)檢查，可見絨毛組織者，則診斷為輸卵管妊娠。PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管妊娠患者術(shù)后監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平出現(xiàn)升高或處于平臺(tái)期者，診斷為PEP。輸卵管妊娠術(shù)后第1天檢測(cè)血清β-hCG水平，隨后每周檢測(cè)一次血清β-hCG水平。如懷疑PEP則根據(jù)需要縮短監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)兩組患者均接受了輸卵管妊娠手術(shù)，術(shù)后病理均證實(shí)為輸卵管妊娠；(2)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在宮內(nèi)外復(fù)合妊娠；(4)術(shù)中使用了氨甲蝶呤(MTX)；(3)臨床病例資料不完整。

1.2.3 觀察指標(biāo)及其定義 采集兩組患者的一般臨床資料[年齡、孕次、體重指數(shù)(BMI)、停經(jīng)時(shí)間、既往輸卵管妊娠史，既往盆腔手術(shù)史等]、術(shù)前血清β-hCG水平及術(shù)中指標(biāo)(手術(shù)方式、手術(shù)路徑、急診/擇期手術(shù)、盆腔粘連、輸卵管妊娠的部位、輸卵管妊娠病灶破裂/流產(chǎn)、盆腹腔積血量等)。盆腔粘連是指盆腔內(nèi)的臟器與周圍組織的異常附著粘連，尤其是輸卵管解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與盆側(cè)壁、子宮、卵巢或腸管異常附著粘連；輸卵管妊娠病灶破裂是指輸卵管漿肌層破裂；輸卵管妊娠流產(chǎn)是指輸卵管漿肌層完整，妊娠物從輸卵管傘端流產(chǎn)至盆腹腔。

1.3 指標(biāo)分析 分析兩組患者的臨床資料，篩選包括一般資料及術(shù)中情況等因素進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行多因素分析，最終確定輸卵管妊娠術(shù)后PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)分析輸卵管妊娠術(shù)后PEP的治療方法及并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者的年齡、BMI等正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，孕次等偏態(tài)分布資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，危險(xiǎn)因素的單因素分析比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Poisson回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較 兩組患者的年齡、孕次、BMI、停經(jīng)時(shí)間等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組輸卵管妊娠手術(shù)患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of patients undergone tubal pregnancy surgery between the two groups

2.2 輸卵管妊娠術(shù)后PEP危險(xiǎn)因素的單因素分析

單因素分析顯示，輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP與急診/擇期手術(shù)、盆腔粘連、異位妊娠病灶破裂/流產(chǎn)有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而與術(shù)前血清β-hCG水平、手術(shù)方式、輸卵管妊娠部位、輸卵管妊娠病灶大小等無關(guān)(P>0.05)(表2)。

表2 輸卵管妊娠術(shù)后持續(xù)性異位妊娠(PEP)危險(xiǎn)因素的單因素分析[例(%)]Tab.2 Univariate analysis of persistent ectopic pregnancy after tubal pregnancy surgery [n(%)]

2.3 輸卵管妊娠術(shù)后PEP危險(xiǎn)因素的Poisson回歸分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)代入多因素泊松回歸分析模型，結(jié)果顯示盆腔粘連、輸卵管妊娠病灶破裂/流產(chǎn)是輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 輸卵管妊娠術(shù)后持續(xù)性異位妊娠(PEP)危險(xiǎn)因素的Poisson回歸分析結(jié)果Tab.3 Poisson regression analysis of persistent ectopic pregnancy after tubal pregnancy surgery

2.4 輸卵管妊娠術(shù)后PEP治療方式 PEP組38例患者于術(shù)后(13.9±2.0) d被診斷為PEP。其中37例采用氨甲蝶呤(MTX)注射治療方案，僅1例再次手術(shù)治療。37例MTX藥物治療均取得成功，其中30例采用單劑量治療，5例采用二劑量治療，2例采用多劑量治療，治療成功率97%。

2.5 PEP的并發(fā)癥 PEP組38例術(shù)后均規(guī)范隨訪血清β-hCG，且未發(fā)生PEP的并發(fā)癥。僅1例PEP患者在行MTX二劑量治療時(shí)發(fā)生了輕微的化療反應(yīng)，出現(xiàn)了牙齦出血、白細(xì)胞降低，經(jīng)過對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的危險(xiǎn)因素 既往研究報(bào)道，異位妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的高危因素包括既往異位妊娠病史、盆腔粘連、早期妊娠、病灶包塊小、術(shù)前血清β-hCG水平低等，這些因素均可使PEP的發(fā)生率增高[9-14]。本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道略有不同。本研究發(fā)現(xiàn)，輸卵管妊娠病灶破裂/流產(chǎn)及盆腔粘連是輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而手術(shù)方式、急診/擇期手術(shù)、異位妊娠病癥大小、術(shù)前β-hCG水平等均不是輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能與近年臨床醫(yī)師對(duì)異位妊娠的診治水平提高及腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)，尤其是對(duì)PEP認(rèn)識(shí)的深入及警惕性的提高，使臨床醫(yī)師在手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及術(shù)中病灶的處理中更加成熟、謹(jǐn)慎，避免了在異位妊娠診斷不明確時(shí)過早干預(yù)，從而使早期妊娠、異位妊娠病灶過小等不再是危險(xiǎn)因素。

異位妊娠輸卵管病灶不完整，發(fā)生破裂或流產(chǎn)時(shí)，均可使妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞從輸卵管中擴(kuò)散至盆腔或腹腔，因而在術(shù)中可能無法完全清除有活性的滋養(yǎng)細(xì)胞，使盆腔或腹腔妊娠病灶殘留，最終導(dǎo)致PEP的發(fā)生。盆腔粘連可使輸卵管解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在術(shù)中游離輸卵管時(shí)，由于輸卵管充血水腫，異位妊娠病灶容易破裂，從而使妊娠的滋養(yǎng)細(xì)胞從輸卵管擴(kuò)散至盆腔，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞未被完全清除而引起PEP。此外，盆腔粘連可能由盆腔的慢性炎癥所致，導(dǎo)致盆腔各個(gè)臟器的相互附著等，術(shù)中妊娠的絨毛容易殘留在解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的盆腔，從而導(dǎo)致輸卵管妊娠術(shù)后PEP的發(fā)生。因此，術(shù)中應(yīng)謹(jǐn)慎操作，洗凈所有血塊、破碎組織，包括盡可能擴(kuò)大面積沖洗盆腹腔，盡可能減小頭低腳高體位的角度，以避免滋養(yǎng)細(xì)胞殘留于上腹腔，小心取出滋養(yǎng)細(xì)胞組織或輸卵管，確保無滋養(yǎng)細(xì)胞組織殘留；建議對(duì)所有的異位妊娠病灶，尤其是較大的病灶，均使用取物袋。

本研究還發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠的手術(shù)方式并非PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。輸卵管妊娠手術(shù)方式的選擇往往建立在術(shù)中對(duì)病灶的范圍、對(duì)側(cè)輸卵管、異位妊娠史及對(duì)未來生育能力要求評(píng)估的基礎(chǔ)上。Mol等[15]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)評(píng)估了輸卵管開窗術(shù)與輸卵管切除術(shù)對(duì)生育前景的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸卵管切除組術(shù)后36個(gè)月的自然受孕率與輸卵管開窗組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(56.2%vs. 60.7%)；Fernandez等[16]的多中心RCT比較了根治性手術(shù)與保守性手術(shù)后2年患者受孕能力的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)組的受孕率與保守性手術(shù)組比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64%vs. 70%)。因此，如患者對(duì)側(cè)輸卵管正常，則病變側(cè)輸卵管開窗與輸卵管切除對(duì)術(shù)后妊娠率無明顯影響。本研究也發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式(保守性手術(shù)與根治性手術(shù))不是輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的危險(xiǎn)因素(P>0.05)，這可能與近年臨床醫(yī)師對(duì)PEP的深入了解，以及腹腔鏡微創(chuàng)操作技術(shù)的提高有關(guān)。綜上，輸卵管妊娠手術(shù)方式不是術(shù)后發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩種手術(shù)方式的術(shù)后受孕率也無明顯差異。

3.2 PEP的治療方式 對(duì)于輸卵管妊娠術(shù)后患者，若預(yù)測(cè)提示PEP高風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后可早期行藥物治療。有研究對(duì)28例因異位妊娠接受保守手術(shù)治療的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，26例(92.8%)手術(shù)治療成功后未發(fā)生PEP，而發(fā)生PEP的2例患者均接受MTX治療，1例治療成功，1例治療失敗行根治性手術(shù)后痊愈[17]。本研究38例PEP中，37例采用了藥物治療，僅1例行保守性手術(shù)的患者因肝功能指標(biāo)輕微升高，無法采用藥物治療，故選擇再次行根治性手術(shù)。37例PEP患者M(jìn)TX藥物治療均取得了成功，其中30例采用了單劑量治療，5例采用了二劑量治療，2例采用多劑量治療。本研究輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP行MTX治療的成功率為97%，提示輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP及時(shí)行藥物治療的成功率較高。38例PEP患者術(shù)后均未發(fā)生并發(fā)癥，僅1例PEP患者在行MTX二劑量治療時(shí)發(fā)生了輕微的化療反應(yīng)，出現(xiàn)了牙齦出血、白細(xì)胞降低，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。綜上所述，本研究結(jié)果顯示，輸卵管妊娠術(shù)后發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為輸卵管妊娠病灶破裂/流產(chǎn)及盆腔粘連，兩者均可能使術(shù)中無法完全清除妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞，從而導(dǎo)致術(shù)后PEP的發(fā)生，故對(duì)于此類患者，術(shù)中應(yīng)提高警惕、細(xì)致操作，避免殘留滋養(yǎng)細(xì)胞。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，輸卵管妊娠術(shù)后PEP早期藥物治療效果良好。但本研究尚存在一些局限，如納入患者的樣本量較少，以及未對(duì)輸卵管妊娠術(shù)后血清β-hCG下降的趨勢(shì)進(jìn)行分析等。在今后的臨床研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并提高研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性及完整性，以期為輸卵管妊娠術(shù)后PEP的臨床防治提供依據(jù)。