李棟蕓(南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210038)

0 引言

注射劑是指原料藥物或與適宜輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑，可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等[1]，包括大容量注射劑、小容量注射劑以及粉針劑三種劑型，國內(nèi)注射劑品種較多。

質(zhì)量是藥品的第一生命，關(guān)于質(zhì)量管理和控制的研究文章很多。隨著市場競爭的加劇以及國家集采、各省市聯(lián)盟采購的普及，價(jià)格成為藥品競爭的主要因素。而與價(jià)格相關(guān)聯(lián)的，就是產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，包括原輔料、人工成本、能耗等，在價(jià)格日益透明的當(dāng)今，除了加強(qiáng)管理、合理組織生產(chǎn)、控制合理人員數(shù)量外，產(chǎn)品的收得率也是影響產(chǎn)品價(jià)格的一個很重要的因素。收得率高，單位成本就低，反之單位成本則高。因此，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，很多企業(yè)都會把產(chǎn)品的收得率作為考核生產(chǎn)系統(tǒng)績效的重要指標(biāo)。

小容量注射劑生產(chǎn)過程中，影響收得率的因素非常多，人員、設(shè)備、環(huán)境、操作規(guī)范和操作習(xí)慣、物料的性質(zhì)等都可能對藥品的收得率產(chǎn)生或多或少的影響，造成收得率的提高或者下降。藥企追求的產(chǎn)品收得率，是最終包裝入庫的產(chǎn)品數(shù)量相對指令下達(dá)時投產(chǎn)的理論數(shù)量的比率，其高低取決于配液、灌封、燈檢、包裝等工序的工作質(zhì)量，尤其是灌封工序，對收得率的影響最大。本文以小容量注射劑為例，從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個方面，結(jié)合生產(chǎn)工序分析影響收得率的因素，以便企業(yè)從設(shè)備選型、工藝管道安裝、物料、配液、灌裝封口、燈檢、包裝等方面進(jìn)行控制管理，制定針對性的措施并加以改進(jìn)，提升并穩(wěn)定藥品的收得率，提高產(chǎn)品的市場競爭優(yōu)勢。

1 影響因素分析

1.1 人員的影響

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)為，人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源，也是可見異物最大的污染源，應(yīng)最大可能減少人的操作。但是，現(xiàn)有的生產(chǎn)線又需要人員完成各個工序的生產(chǎn)操作，產(chǎn)品收得率的高低與人員的設(shè)備調(diào)試和操作技能息息相關(guān)。

工作質(zhì)量直接關(guān)系各工序的收得率，因此，必須對操作人員進(jìn)行全面培訓(xùn)，使其能夠熟練掌握規(guī)范、崗位操作技能，提高質(zhì)量把控能力。如灌封崗位人員對裝量的把控度不同，在保證質(zhì)量符合要求的前提下，不同班次人員灌裝出的中間產(chǎn)品數(shù)量也有不同。同時，要不斷強(qiáng)化操作人員的質(zhì)量意識和責(zé)任心，激發(fā)他們高質(zhì)量完成生產(chǎn)任務(wù)。

1.2 設(shè)備的影響

小容量注射劑生產(chǎn)常用設(shè)備有配液系統(tǒng)、洗烘灌聯(lián)動線、濕熱滅菌器、凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱、水浴檢漏滅菌器、自動燈檢機(jī)，以及由貼標(biāo)入托機(jī)、裝盒機(jī)、捆扎機(jī)等組成的外包裝設(shè)備或者聯(lián)動線。

1.2.1 配液系統(tǒng)

小容量注射劑配液系統(tǒng)通常由配料罐、收液罐、高位緩沖罐以及罐與罐之間連接的管道、泵、閥門、過濾器等組成，根據(jù)產(chǎn)品工藝的不同，配液系統(tǒng)有的含有濃配罐，有的只有稀配罐。隨著無菌藥品生產(chǎn)的要求不斷完善，制藥設(shè)備的先進(jìn)性和智能化水平也在不斷提高，配液系統(tǒng)均有在線清洗和在線滅菌功能，這些功能的設(shè)計(jì)會相應(yīng)增加一些管道、泵和閥門。

料液從配制到過濾進(jìn)入核心灌封區(qū)域的高位緩沖罐，罐體和管道內(nèi)壁、泵、過濾器內(nèi)都會有料液殘留。罐體大小不同，殘留量不同；泵的射程和動力不同，泵體殘留不同；管徑的粗細(xì)、走向排布、長度不同，殘留不同。由于批量不同，損耗在幾升到十幾升不等，不可避免地對產(chǎn)品收得率產(chǎn)生影響，必須考慮配液量與系統(tǒng)的匹配性。

1.2.2 洗烘灌聯(lián)動線

洗烘灌聯(lián)動線由安瓿/管制瓶洗瓶機(jī)、隧道殺菌機(jī)和灌裝封口機(jī)組成。安瓿瓶為高溫火焰拉絲封口，管制瓶則為膠塞加塞和鋁(塑)蓋軋蓋密封。

設(shè)備廠家設(shè)計(jì)的安瓿或者管制瓶清洗方式，通常為超聲波加“三氣三水”清洗，洗瓶機(jī)上有不同的瓶子固定工位，運(yùn)轉(zhuǎn)時不停翻轉(zhuǎn)，將安瓿/管制瓶送至不同工位，針頭插入安瓿/管制瓶內(nèi)部，用壓縮空氣吹掃或者注射用水沖洗瓶子內(nèi)部，壓縮空氣壓力不低于0.2 MPa (有的規(guī)定0.3 MPa)，注射用水壓力不低于0.2 MPa，壓縮空氣和注射用水均經(jīng)過除菌過濾，避免異物帶入，確保安瓿/管制瓶清洗后的清潔度。廠家承諾洗瓶機(jī)的破瓶率一般小于3‰。

清洗后的安瓿/管制瓶進(jìn)入隧道殺菌機(jī)，經(jīng)過預(yù)熱段、滅菌段和冷卻段，然后進(jìn)入灌封區(qū)域，殺菌段溫度通常設(shè)置為300 ℃/320 ℃。安瓿/管制瓶在隧道滅菌機(jī)中除菌除熱原，滿足小容量注射劑生產(chǎn)的要求。滅菌運(yùn)行過程中，隧道殺菌機(jī)與洗瓶機(jī)、灌封機(jī)聯(lián)動運(yùn)行，一旦其中一臺設(shè)備發(fā)生故障，可能就會導(dǎo)致安瓿/管制瓶發(fā)生擠瓶或者在高溫段停留時間過長，從而造成爆瓶現(xiàn)象。爆瓶產(chǎn)生的玻屑飛濺，落入周圍的安瓿/管制瓶中及網(wǎng)帶上，輸送網(wǎng)帶往復(fù)運(yùn)行，網(wǎng)帶上玻璃屑難以全部清除，在熱風(fēng)循環(huán)過程中會被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內(nèi)，形成二次污染[2]。另外，高溫高效過濾器一旦發(fā)生泄漏，也存在安瓿/管制瓶中帶入異物的風(fēng)險(xiǎn)。所以，完好并穩(wěn)定運(yùn)行的設(shè)備，才能保證安瓿/管制瓶清洗滅菌后的清潔度，減少因內(nèi)包材污染導(dǎo)致的可見異物不合格，以保證收得率。

灌裝封口機(jī)是影響收得率的核心設(shè)備，除菌過濾后的藥液灌裝進(jìn)入清洗滅菌后的內(nèi)包材中，安瓿瓶和管制瓶產(chǎn)品有不同的影響要素。

安瓿瓶經(jīng)煤氧或者氫氧火焰高溫拉絲封口，需要關(guān)注設(shè)備運(yùn)行是否平穩(wěn)、是否有炸瓶現(xiàn)象、炸瓶是否嚴(yán)重等，設(shè)備絞龍運(yùn)轉(zhuǎn)部位通常是容易發(fā)生炸瓶的工位，運(yùn)轉(zhuǎn)不穩(wěn)定的設(shè)備破瓶率往往會高于廠家承諾的3‰。同時，還要關(guān)注藥液灌注速度、針頭是否滴料、是否回針帶料、火焰調(diào)整等，因?yàn)檫@些因素直接關(guān)系到與收得率相關(guān)的灌封質(zhì)量如可見異物、封口質(zhì)量。如果調(diào)試得當(dāng)，產(chǎn)品中玻屑等異物少，封口質(zhì)量好，則收得率高；反之，如果因炸瓶原因玻屑較多、封口后有較多泡頭、尖頭、凹頭等不良品需要剔除，則收得率必然下降。

對管制瓶而言，設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定性、灌注速度、針頭滴料或者回針帶料同樣是影響收得率的因素，此外，膠塞和鋁(塑)蓋也是影響因素。現(xiàn)在的灌裝設(shè)備，大多具備加膠塞、軋蓋不成功的中間成品剔除功能，膠塞和鋁(塑)蓋質(zhì)量不佳，加塞跳塞，軋蓋切邊不一或密封不良，則剔除廢品數(shù)量多，工序收得率低，最終成品收得率相應(yīng)降低。故加塞或者半加塞成功率、軋蓋成功率也是小容量注射劑收得率的主要因素。

灌裝精度對收得率的影響不容忽視。小容量注射劑灌裝常用的有玻璃泵、不銹鋼柱塞泵、陶瓷泵。玻璃泵的灌裝精度不高，上下偏差較大；陶瓷泵灌裝精度高，上下偏差小，容易控制；不銹鋼柱塞泵精度取決于其驅(qū)動裝置。為了保證小容量注射劑的裝量符合要求，使用玻璃泵時，往往需要將控制中線調(diào)高，以免上下偏差導(dǎo)致裝量不夠，從而使得實(shí)際灌裝出來的數(shù)量就偏少，收得率相應(yīng)偏低。尤其在藥品含量上下限標(biāo)準(zhǔn)較窄時，偏差過大容易造成產(chǎn)品含量或含量均勻度不合格。

1.2.3 自動燈檢機(jī)

影響收得率的主要是設(shè)備運(yùn)行情況，完好、穩(wěn)定的設(shè)備對產(chǎn)品的收得率幾乎沒有影響，一旦發(fā)生故障，絞龍、花盤等傳動部件處產(chǎn)生擠瓶導(dǎo)致破碎，會造成收得率的下降。因此，保持設(shè)備的穩(wěn)定運(yùn)行非常關(guān)鍵。

1.2.4 包裝設(shè)備

常用的包裝設(shè)備包括貼標(biāo)入托機(jī)、裝盒機(jī)、捆扎機(jī)等，包裝工序最容易發(fā)生而且對收得率影響較大的，同樣是設(shè)備故障。主要有貼標(biāo)機(jī)絞龍?zhí)幍恼ㄆ?、入托后的中間產(chǎn)品裝盒擠壓導(dǎo)致藥品破裂或破碎。

1.3 物料

藥品是用于治病救人的特殊商品，所用物料必需經(jīng)過質(zhì)量部供應(yīng)商審計(jì)，并將通過審計(jì)的供應(yīng)商納入合格供應(yīng)商名冊，并定期進(jìn)行現(xiàn)場或書面復(fù)審，確保物料質(zhì)量穩(wěn)定，未經(jīng)審計(jì)的供應(yīng)商的物料不得使用。

1.3.1 原輔料及料液粘性

《中國藥典》注射劑通則對注射劑的裝量有明確的規(guī)定，2 mL裝量的藥品，易流動液和黏稠液增加量為0.15 mL和0.25 mL；5 mL裝量的藥品，易流動液和黏稠液增加量為0.30 mL和0.50 mL。由此可見，黏稠液相比易流動液，裝量增加量相對要多，配制10 000 mL料液，生產(chǎn)2mL的產(chǎn)品，按照放量后的裝量，易流動液理論上可生產(chǎn)4 651支，黏稠液只能生產(chǎn)4 444支。

實(shí)際生產(chǎn)時，由于粘稠液體在配液罐、管道及泵等處殘留多，損耗將會高于易流動液。另外，黏稠液在灌裝封口工序，更容易在瓶頸位置滴料，藥液粘在瓶口上，被火焰極速烘烤，碳化形成焦頭[3]，影響產(chǎn)品收得率。

1.3.2 內(nèi)包裝材料

小容量注射劑常用內(nèi)包材為玻璃安瓿、管制瓶、膠塞、鋁(塑)蓋，玻璃材質(zhì)有低硼硅、中硼硅，膠塞材質(zhì)有溴化丁基、氯化丁基等。國內(nèi)生產(chǎn)的小容量注射液材質(zhì)目前以低硼硅安瓿/管制瓶為主，近幾年，隨著一致性評價(jià)的開展以及國家對申報(bào)新藥的要求提高，新審批及通過一致性評價(jià)的小容量注射劑大多采用中硼硅材質(zhì)的內(nèi)包材。

低硼硅、中硼硅的安瓿/管制瓶三氧化二鵬含量及理化性能不同，中硼硅瓶含B2O3的含量≥8%，具有較好的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性；耐水性方面，低硼硅瓶的國家標(biāo)準(zhǔn)是2.6 mm，中硼硅內(nèi)包材的國家標(biāo)準(zhǔn)是1.3 mm，耐水性有利于藥品的pH、酸堿度、澄明度、穩(wěn)定性等各種指標(biāo)；從物理性能上講，中硼硅瓶尺寸公差非常小，如16管外徑公差標(biāo)準(zhǔn)是正負(fù)0.14 mm，強(qiáng)度非常好，與生產(chǎn)設(shè)備的匹配性更好；低硼硅瓶公差大且批次之間不穩(wěn)定，如16管外徑公差正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)是0.3 mm，很難與進(jìn)口設(shè)備或高端設(shè)備相匹配。中硼硅玻璃的良好耐水性及高強(qiáng)度對保持產(chǎn)品穩(wěn)定性、提升收得率均有益處。

安瓿/管制瓶、膠塞、鋁(塑)蓋均應(yīng)選用質(zhì)量管理系統(tǒng)比較完善的企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，使用前尤其是更換廠家或批次時，最好試機(jī)確認(rèn)與設(shè)備的匹配性。

另外，也有塑料安瓿裝的小容量注射劑，塑料安瓿的應(yīng)用得益于吹制—灌裝—密封三合一技術(shù)，按材質(zhì)分類，塑料安瓿主要分為聚丙烯（PP）安瓿和聚乙烯（PE）安瓿[4]，具有不產(chǎn)生玻璃顆?；蛲衅?、不易碎、易打開、易運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn)，在歐美發(fā)達(dá)國家，塑料安瓿生產(chǎn)技術(shù)非常成熟，但國內(nèi)雖然近幾年陸續(xù)有企業(yè)取得塑料安瓿注射劑的注冊批件，但應(yīng)用范圍不像玻璃安瓿那么廣。

1.3.3 注射用水

注射用水作為小容量注射劑配液用水直接入藥，應(yīng)視作生產(chǎn)物料。注射用水可采取70℃以上保溫循環(huán)[5]，依據(jù)產(chǎn)品熱敏性不同，需要將使用點(diǎn)的注射用水通過換熱器進(jìn)行降溫，并經(jīng)過除菌過濾，用于產(chǎn)品配液。如果水溫控制不當(dāng)，容易造成熱敏性物料性質(zhì)或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，產(chǎn)生白點(diǎn)等無法通過除菌過濾去除的異物，進(jìn)而影響產(chǎn)品的收得率。注射劑每批生產(chǎn)時，應(yīng)對配液間的注射用水使用點(diǎn)取樣檢測，確保水質(zhì)符合中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 外包裝材料

標(biāo)簽、小盒、說明書、大箱等外包裝材料應(yīng)選用合適的厚度和材質(zhì)，首次批量訂貨前，制作小批量樣品進(jìn)行試機(jī)，確認(rèn)與包裝設(shè)備的匹配性，以免因標(biāo)簽粘連、說明書卡頓、小盒打不開等引起設(shè)備故障，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)不同程度的破損。

1.4 操作規(guī)范

指藥品生產(chǎn)過程中所需遵循的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件，這些文件及時準(zhǔn)確地反映了藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求，嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度。

具有良好指導(dǎo)方針的一整套質(zhì)量管理規(guī)范文件，既是藥品質(zhì)量保證的前提，也是經(jīng)過驗(yàn)證能夠保障收得率且行之有效的操作體系。文件體系不完善，操作規(guī)程不細(xì)化，可操作性不強(qiáng)，都會導(dǎo)致生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差，使收得率等指標(biāo)受影響，偏離經(jīng)過驗(yàn)證的規(guī)定的結(jié)果。

作業(yè)模式也是影響收得率的因素，批量的大小、聯(lián)動線的使用條數(shù)都會影響收得率，工藝規(guī)程中應(yīng)明確生產(chǎn)批量。在同一套配液系統(tǒng)中配制的同一產(chǎn)品，20萬支和10萬支的生產(chǎn)批量，配液量增加了一倍，而管道、泵閥損耗則相差無幾，如果均使用同一條聯(lián)動線進(jìn)行灌封，前者產(chǎn)出率就會高于后者。

1.5 生產(chǎn)環(huán)境

重點(diǎn)是潔凈區(qū)的環(huán)境，新風(fēng)和回風(fēng)混合后，經(jīng)過初效、中效、高效過濾器去除塵埃粒子、纖維等進(jìn)入潔凈區(qū)，潔凈區(qū)控制指標(biāo)有溫度、濕度、照度、塵埃粒子、微生物等。為了保證潔凈區(qū)的環(huán)境，人員按規(guī)定更衣后進(jìn)入，物料經(jīng)過消毒或滅菌后進(jìn)入，避免將異物帶入藥品。

工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)，應(yīng)當(dāng)規(guī)定潔凈服的使用次數(shù)和滅菌次數(shù)，到期及時更換。公開資料顯示，曾經(jīng)有企業(yè)產(chǎn)品可見異物出現(xiàn)異常，排查發(fā)現(xiàn)是潔凈服磨損嚴(yán)重脫落纖維所致。潔凈區(qū)的操作行為也很重要，尤其是核心A/B或者A/C區(qū)域的關(guān)鍵操作崗位，要嚴(yán)格控制人員數(shù)量，穿戴完全包裹式潔凈服，規(guī)范生產(chǎn)潔凈區(qū)人員的良好行為。減少A級層流下的干涉動作，避免開門對A級環(huán)境造成污染，或者將異物帶入產(chǎn)品，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收得率。

2 針對影響因素的對策

2.1 人員

(1)加強(qiáng)人員培訓(xùn)和考核，定期開展技能比武，提高人員設(shè)備操作技能及熟練度。各操作工序尤其是灌裝崗位要細(xì)心把控，調(diào)整合適的灌裝速度，探索環(huán)境溫度、排風(fēng)、火頭調(diào)節(jié)對封口的影響，減少玻屑、纖維等可見異物的產(chǎn)生，提高封口完好率。

(2)通過績效考核提高操作人員責(zé)任心，制定各工序收得率標(biāo)準(zhǔn)，并作為崗位人員績效考核指標(biāo)之一。

2.2 設(shè)備

(1)預(yù)算充足的情況下，優(yōu)先選擇進(jìn)口或者國內(nèi)市場占有率高、性能穩(wěn)定的一線高配置設(shè)備。

(2)配液系統(tǒng)采用多種料液輸送動力方式，如料液輸送泵和壓縮空氣(或氮?dú)?壓濾。一方面考慮盡量將料液過濾完全，減少殘留；另一方面，也要考慮過濾器的最高耐壓，以免壓力過大擊穿濾芯，導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

(3)灌裝泵選用精密度高的陶瓷泵加伺服電機(jī)的配置，以提高裝量精度，避免裝量偏差過大影響質(zhì)量和收得率。

(4)在灌裝前，增加吹氣設(shè)施，使用除菌過濾后的壓縮空氣或者氮?dú)?，壓力保持?.4～0.6 MPa，將洗烘后的安瓿/管制瓶內(nèi)的玻屑等異物去除。

(5)生產(chǎn)人員和維修人員各司其職、各負(fù)其責(zé)、相互監(jiān)督，相互配合，做好洗烘灌聯(lián)動線和包裝線設(shè)備日常維保；每年安排對使用頻率高的關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行一次全面檢修和維保，使設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定，減少炸瓶、擠瓶、破瓶。

2.3 物料

(1)優(yōu)先選用中硼硅材質(zhì)的內(nèi)包材，通過招標(biāo)選用質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的外包裝材料，使用前充分試機(jī)以確認(rèn)內(nèi)外包材與設(shè)備的匹配性。

(2)對粘稠液體通過驗(yàn)證確定合適的生產(chǎn)速度等，減少焦頭；配液用注射用水水溫與產(chǎn)品性質(zhì)相適應(yīng)。

2.4 建立一整套藥品生產(chǎn)的良好操作規(guī)范

對各工序人員進(jìn)行培訓(xùn)，定期考核，督促人員按照規(guī)程規(guī)范操作，使整個生產(chǎn)系統(tǒng)處于穩(wěn)定運(yùn)行的狀態(tài)。根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，將批收得率作為考慮因素，改進(jìn)作業(yè)模式。

2.5 環(huán)境

(1)保證潔凈區(qū)塵埃粒子、微生物達(dá)標(biāo)，溫濕度合適，以免潔凈區(qū)溫度偏高或者偏低導(dǎo)致封口不良。

(2)操作人員潔凈服定期更換，不要超期“服役”，明確規(guī)定允許的清洗程序、清洗次數(shù)和滅菌次數(shù)，避免磨損產(chǎn)生纖維脫落進(jìn)入環(huán)境，進(jìn)而影響產(chǎn)品。

(3)核心灌裝封口崗位通過RABS進(jìn)行操作，減少A/B或者A/C區(qū)域下的人員干涉，以免將異物帶入產(chǎn)品。

3 結(jié)語

小容量注射劑質(zhì)量要求高，生產(chǎn)工序多，每道工序都存在多項(xiàng)影響產(chǎn)品收得率的因素，故應(yīng)針對每項(xiàng)因素制定切實(shí)有效的控制措施，如：嚴(yán)控物料質(zhì)量關(guān)；提高操作人員技能，細(xì)化考核標(biāo)準(zhǔn)；做好設(shè)備設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)，減少設(shè)備故障率及偏差，使各工序穩(wěn)定正常運(yùn)行。藥品生產(chǎn)是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，收得率直接關(guān)系到藥品的成本，本著不斷發(fā)現(xiàn)問題并解決問題的工作態(tài)度，將措施落實(shí)到位，在保障藥品質(zhì)量的前提下，藥品的收得率才能得到有效提升。