李 軻，趙 錚

(1.河南省直第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450006；2.鄭州大學(xué)醫(yī)院，河南 鄭州 450066)

銀屑病是臨床上常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，病程長(zhǎng)、治療難度大，且難以治愈，患者身心受到巨大的壓力，影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前臨床研究[3-4]證實(shí)白細(xì)胞介素(IL)-17是導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的重要因素，會(huì)促進(jìn)機(jī)體皮膚發(fā)生誘導(dǎo)角質(zhì)及炎性浸潤(rùn)使細(xì)胞增殖，并且會(huì)逐步導(dǎo)致機(jī)體形成誘發(fā)斑塊狀的皮膚損傷，形似銀屑。司庫(kù)奇尤單抗是一種能夠阻斷IL-17的抗體藥物，能夠特異性阻斷IL-17，一般通過(guò)皮下注射進(jìn)行治療。目前關(guān)于司庫(kù)奇尤單抗治療的臨床研究較少，長(zhǎng)期給藥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)[5-6]。2020年10月—2021年10月，筆者透疹消疕湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療血熱型中重度尋常型銀屑病52例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南省直第三人民醫(yī)院收治的血熱證中重度尋常型銀屑病患者104例，按1∶1的比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組52例，男35例，女17例；年齡平均(39.86±6.54)歲；病程平均(7.58±2.33)年。對(duì)照組52例，男33例，女19例；年齡平均(38.67±6.24)歲；病程平均(7.82±2.41)年。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《皮膚性病學(xué)》[7]及參考文獻(xiàn)[8]的標(biāo)準(zhǔn)。①病史和臨床檢查確診為尋常型銀屑??；②嚴(yán)重度為中重度,定義為受累體表面積>3%；③銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評(píng)分>3分。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]關(guān)于血熱證的標(biāo)準(zhǔn)。主癥：新皮疹不斷出現(xiàn)，以丘疹、斑丘疹為主，疹基底皮膚顏色鮮紅；刮去鱗屑見(jiàn)點(diǎn)狀出血，可有同形反應(yīng)。次癥：初發(fā)或復(fù)發(fā)，可有不同程度瘙癢，心煩口渴或口干，便秘尿黃。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃脈數(shù)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～65歲，且病程在1年以上者；③無(wú)本研究所用藥物過(guò)敏史者；④對(duì)研究的內(nèi)容知曉且同意參與者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重腎臟、肝臟功能性損傷疾病者；②合并有先天性心臟病者；③有免疫缺陷性疾病者；④有精神障礙或者意識(shí)障礙、不能夠配合治療者；⑤有活動(dòng)性結(jié)核和乙型肝炎者。

4 治療方法

對(duì)照組給予司庫(kù)奇尤單抗注射液(由Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，批號(hào) S20190023，1 mL∶150 mg)治療，分別在第 0、1、2、3、4 周進(jìn)行皮下注射初始給藥，每次300 mg，分兩次進(jìn)行注射，隨后維持300 mg的注射劑量每 4 周給藥1次，連續(xù)治療3個(gè)月。每次進(jìn)行司庫(kù)奇尤單抗注射液治療前對(duì)患者銀屑病皮膚嚴(yán)重程度及皮損面積進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)皮損情況適當(dāng)調(diào)整注射方案，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)停止用藥。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予透疹消疕湯治療，藥物組成：炙麻黃10 g，桂枝10 g，防風(fēng)10 g，僵蠶10 g，生地黃20 g，赤芍12 g，牡丹皮12 g，白花蛇舌草15 g，金銀花15 g，連翹10 g，甘草片10 g。1 d 1劑，煎至300 mL，分兩次服用，連續(xù)治療3個(gè)月。注意服用過(guò)程中觀(guān)察患者的耐受情況，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則及時(shí)停止用藥。

兩組均連續(xù)治療3個(gè)月后判定療效。

5 觀(guān)測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 生存質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷[10-11]對(duì)患者治療前后的生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)量表由主治醫(yī)師指導(dǎo)患者根據(jù)最近兩周的實(shí)際情況進(jìn)行填寫(xiě)。若一份調(diào)查問(wèn)卷的數(shù)據(jù)存在超過(guò)20%的數(shù)據(jù)丟失則該問(wèn)卷作廢。調(diào)查的內(nèi)容包括生理功能評(píng)分、心理功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分，每項(xiàng)滿(mǎn)分30分，分?jǐn)?shù)越高則生存質(zhì)量越好。

5.2 臨床療效評(píng)價(jià)

采用PASI[12-13]進(jìn)行計(jì)分評(píng)價(jià)。將患者皮損面積分為軀干、下肢、上肢、頭面部4個(gè)部分，將皮損面積分為10%、20%、30%、40%，并且根據(jù)患者皮膚皮疹臨床特征進(jìn)行評(píng)價(jià)。PASI積分評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療4周、治療8周、治療12周。另外每4周患者到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)診及復(fù)查，計(jì)算治療前后PASI積分差以評(píng)價(jià)臨床療效，PASI積分差為治療前評(píng)分值減去各治療后時(shí)間點(diǎn)評(píng)分值的百分比。評(píng)價(jià)的等級(jí)分為治愈、有效、無(wú)效3個(gè)等級(jí)。治愈：PASI積分差≥90%。有效：PASI積分差≤70%～<90%。無(wú)效：PASI積分差<70%[14-15]。

5.3 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括咽喉炎、高血壓、背部疼痛、上呼吸道感染等，診斷參考參考文獻(xiàn)[16-17]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.21，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者療效對(duì)比 例

7.2 兩組治療前后生存質(zhì)量評(píng)分對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的生存質(zhì)量評(píng)分均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組生存質(zhì)量評(píng)分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 分，

7.2 兩組治療前后PASI評(píng)分對(duì)比

與同組治療前對(duì)比，兩組治療后的PASI評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對(duì)照組治療后對(duì)比，治療組PASI評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者治療前后PASI評(píng)分對(duì)比 分，

7.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)χ2分析，χ2=0.102，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組血熱型中重度尋常型銀屑病患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

8 討 論

銀屑病是一種免疫相關(guān)的炎癥性皮膚病。據(jù)中醫(yī)典籍記載，患者發(fā)病時(shí)“遍身起如疥、疹、丹狀，瘙癢、色白、不痛”，故中醫(yī)學(xué)將銀屑病稱(chēng)為“白疕”。從最早的《諸病源候論》中“風(fēng)濕邪氣，客于腠理，復(fù)值寒濕與氣血相搏而生…… 為干癬也”到明代的“疥癬皆血分熱燥，以致風(fēng)毒克于皮膚”“頑癬，乃風(fēng)、熱、濕、蟲(chóng)四者為患……此等總皆血燥風(fēng)熱克于脾、肺二經(jīng)”至近代，以趙炳南為代表的皮膚大家們根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)形成了從“血熱”“血燥”“血瘀”三證論治銀屑病的理論共識(shí)，并且在臨床運(yùn)用及實(shí)驗(yàn)研究中取得了顯著的成果[16]。血熱作為銀屑病起病的始發(fā)因素，通常貫穿該病的病程始終，故血熱證成為尋常型銀屑病最主要的證型。銀屑病以外透為順、內(nèi)傳為逆，故在中醫(yī)學(xué)理論中有“形出毒解便無(wú)憂(yōu)”的說(shuō)法。透表涼血解毒是治療的基本原則，而透疹消疕湯則具有透表和營(yíng)、清熱解毒的功效，因此治療銀屑病能夠獲得良好的效果。透疹消疕湯中，麻黃發(fā)汗解表，善開(kāi)腠理，配合桂枝解肌發(fā)表，溫通經(jīng)脈，透營(yíng)達(dá)衛(wèi)，陰陽(yáng)和諧；佐以防風(fēng)，辛散祛風(fēng)解表，勝濕止癢；僵蠶息風(fēng)止痙，祛風(fēng)止痛。四藥共奏透疹之功效。生地黃甘寒質(zhì)潤(rùn)，苦寒清熱，入營(yíng)分血分，能清熱涼血，養(yǎng)陰生津；赤芍和牡丹皮既能清血分實(shí)熱，又能散瘀血留滯。此三藥共奏清熱涼血化瘀之效。白花蛇舌草、金銀花、連翹清熱解毒，疏散風(fēng)熱，既能夠透熱達(dá)表，又能清里熱而解毒。甘草片調(diào)和諸藥。

角質(zhì)形成細(xì)胞的激活在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。IL-22作用于角質(zhì)形成細(xì)胞后，影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、終末分化、黏附和遷移等生理過(guò)程，誘導(dǎo)抗菌肽和特定趨化因子產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致上皮重組和炎癥反應(yīng)[17]。有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，血清中IL-22水平與尋常型銀屑病的嚴(yán)重程度有關(guān)，在銀屑病患者皮膚的病變區(qū)域 IL-22 mRNA 的表達(dá)異常增多，但在對(duì)照組中表達(dá)較少。尋常型銀屑病患者體內(nèi)的IL-22 mRNA水平、循環(huán) Th22 細(xì)胞的比例、IL-22 水平與病變區(qū)域面積、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而在正常人體內(nèi)呈負(fù)相關(guān)[19]。另外銀屑病患者皮損處真皮層細(xì)胞體外培養(yǎng)后釋放較高水平的IL-6，并且免疫組織化學(xué)顯示皮損處IL-6染色陽(yáng)性細(xì)胞增多[20]，在銀屑病患者接受治療后出現(xiàn)下降。在銀屑病患者皮損中，IL-6的mRNA 與蛋白水平均有升高，其作用主要包括兩方面：①促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖；②促進(jìn) IL-17 分泌細(xì)胞的分化，并同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的分化[21-22]。

現(xiàn)代藥理學(xué)分析得出赤芍、牡丹皮等藥材治療銀屑病的有效成分較多，其中作用靶點(diǎn)達(dá)到178個(gè)之多，經(jīng)過(guò)分析和篩選之后得出與銀屑病相關(guān)的化合物有黃芩素、鞣花酸、槲皮素、芍藥苷等，其中芍藥苷、槲皮素等具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎的作用，并且芍藥苷還能夠通過(guò)MAPK通路抑制機(jī)體中IL-22的表達(dá)，從而達(dá)到治療銀屑病的效果和作用。槲皮素等能夠一定程度上抑制機(jī)體IL-6等炎癥因子的釋放，從而實(shí)現(xiàn)抗炎癥作用,抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞活化發(fā)生，能夠達(dá)到調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖的效果，從而有效治療銀屑病[23-28]。鞣花酸能夠有效降低機(jī)體絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化反應(yīng)，從而有效抑制機(jī)體中的核因子的活化過(guò)程從而達(dá)到減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的效果。另外，黃芩素能夠抑制核因子及細(xì)胞因子的活性，且能阻止細(xì)胞因子分泌和釋放，從而實(shí)現(xiàn)抗炎的作用，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞周期而介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。因此，透疹消疕湯能夠?qū)崿F(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的作用和效果[29-30]。

本研究，治療后治療組患者生理功能評(píng)分值、心理功能評(píng)分值、社會(huì)功能評(píng)分值和對(duì)照組相比較有一定幅度的提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療12周后治療組PASI評(píng)分值要明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而治療前、治療開(kāi)始后4周、8周，兩組患者PASI評(píng)分值數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示透疹消疕湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療在經(jīng)過(guò)3個(gè)月的長(zhǎng)期治療后能夠獲得良好的皮膚臨床癥狀緩解效果，患者皮損得到有效的控制。另外治療組的有效率(96.15%)高于對(duì)照組(80.77%)比較要更好，兩組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組和對(duì)照組均有患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)咽喉炎、上呼吸道感染，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示透疹消疕湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療方案安全性較高。

綜上所述，采用透疹消疕湯聯(lián)合司庫(kù)奇尤單抗治療中重度尋常型銀屑病血熱證，患者的生存質(zhì)量有所改善，臨床療效有所提高，與使用司庫(kù)奇尤單抗治療方案相比較不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增長(zhǎng)，具有臨床推廣價(jià)值。