陳偉宏，阮 兢，萬(wàn)偉霞，林小英，馮國(guó)棟，何燕倩，方月清，黃曉勉

（聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院中醫(yī)康復(fù)科，福建漳州 363000）

0 引言

纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，F(xiàn)MS）又稱纖維肌痛癥，是一種非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病，其以廣泛的肌肉骨骼疼痛為主要特征，并伴有乏力、焦慮、抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等癥狀，是臨床最難診治的慢性疼痛疾病之一，大大地影響了患者的生活質(zhì)量[1]。根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，全球FMS的總體發(fā)病率為2.1%，我國(guó)的發(fā)病率為0.8%，發(fā)病年齡多在20～55歲，其中女性患者數(shù)量高于男性[2]。目前，F(xiàn)MS的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)研究認(rèn)為中樞敏化是FMS的核心發(fā)病機(jī)制。此外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、細(xì)胞因子及基因多態(tài)性異常等在FMS發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用[3]。由于FMS在臨床上缺少客觀體征和特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，所以不管是在其診斷還是治療等方面均存在一定挑戰(zhàn)[4]。目前，F(xiàn)MS多采用多學(xué)科協(xié)同治療模式包括藥物、教育、運(yùn)動(dòng)療法以及認(rèn)知行為治療等，但藥物治療效果有限且具有一定不良反應(yīng)，在非藥物治療方面治療證據(jù)也相對(duì)有限[5-6]。因此，尋找安全、有效的替代或輔助療法成為該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，通過(guò)電極將恒定、微弱的直流電（1～2 mA）作用于特定靶點(diǎn)，經(jīng)極性依賴調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，陽(yáng)極tDCS靠近神經(jīng)元胞體時(shí)，會(huì)引起靜息膜電位去極化，增加皮質(zhì)興奮性，而陰極tDCS可以引起靜息膜電位超極化，從而使皮質(zhì)的興奮性降低[7-8]。以往研究表明，在大腦中植入電極行深部腦刺激可以改善頑固性疼痛，然而其有創(chuàng)性和安全性的問(wèn)題限制了該技術(shù)在臨床上的應(yīng)用[9]。tDCS具有安全、無(wú)創(chuàng)、患者耐受性好等特點(diǎn)，在疼痛領(lǐng)域研究中取得了可喜的成果。因此，本文對(duì)tDCS治療FMS的可能機(jī)制、治療效果、影響因素、安全性與局限性進(jìn)行綜述。

1 tDCS治療FMS的可能機(jī)制

1.1 局部與遠(yuǎn)程效應(yīng)

tDCS不僅有局部皮質(zhì)刺激作用，還可通過(guò)刺激區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)揮遠(yuǎn)程作用。神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)對(duì)直流電刺激甚至比單個(gè)神經(jīng)元更為敏感，tDCS不僅能調(diào)節(jié)和誘發(fā)單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)，還可以引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步振蕩以及功能連接的改變[10]。tDCS刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，可導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)制，包括前額葉背外側(cè)皮層、扣帶回、丘腦、紋狀體、島葉以及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）等區(qū)域，共同發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[11]。此外，tDCS不僅有即刻作用，還能產(chǎn)生一定時(shí)長(zhǎng)的后效應(yīng)。陽(yáng)極tDCS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)可觀察到突觸后興奮性電位持續(xù)增加，如果電刺激持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)，皮質(zhì)興奮性的改變可達(dá)1 h或更長(zhǎng)時(shí)間[12]。其后效應(yīng)可能是tDCS通過(guò)誘導(dǎo)N-甲基-D-天冬氨酸受體或γ-氨基丁酸（GABA）活性的長(zhǎng)期神經(jīng)化學(xué)改變，從而調(diào)節(jié)突觸微環(huán)境，誘導(dǎo)刺激區(qū)域產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸的可塑性[13]。

1.2 影響內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)

內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)由下行抑制系統(tǒng)和易化系統(tǒng)組成，是一個(gè)以腦干中線結(jié)構(gòu)為中心，主要由PAG、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群（rostroal venromedial medulla，RVM）和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其軸突主要經(jīng)過(guò)脊髓背外側(cè)束（dorsolateral fasciculus，DLF）和腹外側(cè)束（ventrolateral funiculus，VLF）下行，對(duì)脊髓背角痛覺(jué)信息的傳遞進(jìn)行調(diào)制。研究顯示，F(xiàn)MS患者的腦脊液生化指標(biāo)存在異常，表現(xiàn)為5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NA）含量低，而P物質(zhì)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量高。其中，5-HT和NA是下行抑制系統(tǒng)參與機(jī)體鎮(zhèn)痛的重要神經(jīng)遞質(zhì)，說(shuō)明FMS患者下行抑制疼痛的途徑受到損害[14-15]。下行抑制系統(tǒng)功能減弱會(huì)促進(jìn)或維持疼痛，這也是導(dǎo)致疼痛“慢性化”的關(guān)鍵因素[16]。

1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝

Foerster等[17]的研究發(fā)現(xiàn)FMS患者的大腦代謝水平發(fā)生改變，表現(xiàn)為其后島葉、杏仁核、后扣帶回和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)的谷氨酰胺（Gln）和谷氨酸（Glu）組合標(biāo)記物水平升高。其中，Glu是神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，是疼痛傳導(dǎo)神經(jīng)通路的主要調(diào)節(jié)因子之一，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA在FMS患者大腦中的濃度卻較低[18]。Glu是由Gln在谷氨酰胺酶的作用下水解形成的，然后可在谷氨酸脫羧酶催化下脫羧生成GABA[19]。因此，GABA的濃度降低可能反映大腦中Glu的積累，高濃度Glu會(huì)對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。同時(shí)，F(xiàn)MS患者海馬中N-乙酰天冬氨酸（NAA）濃度也降低。NAA是神經(jīng)元根據(jù)其葡萄糖利用率而合成的代謝物質(zhì)，可反映相關(guān)區(qū)域的激活狀態(tài)[20-21]。

1.4 影響腦區(qū)局部血流

近年來(lái)，Merzagora等[22]通過(guò)功能性近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，tDCS能顯著增加氧合血紅蛋白含量（如圖1所示）。Zheng等[23]通過(guò)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)證明了tDCS能增加腦局部血流量，陽(yáng)極刺激增加了17.1%[如圖1（a）所示]，陰極刺激增加了5.6%[如圖1（b）所示]，但刺激后陽(yáng)極附近的腦血流量增加，而陰極附近的腦血流量降低。背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是情緒處理和情緒狀態(tài)（如疼痛）向下調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，F(xiàn)MS患者的丘腦、尾狀核、橋腦被蓋部、基底節(jié)等區(qū)域的血流灌注減少[24-25]。利用單光子發(fā)射CT研究顯示，陽(yáng)極tDCS不僅能緩解患者的疼痛、提高生活質(zhì)量，還能提高其雙側(cè)頂葉、基底節(jié)的血流灌注，改善大腦功能。

圖1 tDCS陽(yáng)極、陰極刺激后氧合血紅蛋白含量變化示意圖[22]

2 tDCS對(duì)FMS的治療效果

2.1 tDCS對(duì)FMS不同臨床癥狀的治療效果

FMS常導(dǎo)致患者廣泛的肌肉骨骼疼痛，并伴有乏力、焦慮、抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等癥狀。目前，大部分研究均證實(shí)tDCS在治療FMS疼痛方面具有較好的治療效果。Lloyd等[26]對(duì)tDCS治療FMS疼痛強(qiáng)度的影響進(jìn)行薈萃分析，共納入14項(xiàng)臨床研究，結(jié)果表明tDCS是一種安全的干預(yù)措施，可以降低FMS的疼痛程度。然而，在進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究之前，需要對(duì)刺激靶點(diǎn)和最佳刺激參數(shù)進(jìn)行更多的臨床研究，以獲得最好的治療效果。除疼痛外，Santos等[27]的研究表明，利用tDCS陽(yáng)極刺激DLPFC，可有效提高FMS患者認(rèn)知功能，尤其是提高患者的定向和工作記憶能力。Okifuji等[28]的研究表明，tDCS可緩解FMS患者的疼痛、焦慮情緒，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于乏力、睡眠障礙等療效，目前仍需要更多研究進(jìn)行確定。

2.2 tDCS聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)（aerobic exercise，AE）對(duì)FMS的治療效果

Koltyn[29]的研究表明AE可以通過(guò)患者運(yùn)動(dòng)皮層的激活和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來(lái)改變其大腦活動(dòng)，對(duì)各種疼痛的緩解有積極作用。Mendonca等[30]將受試者分為3組：tDCS+AE組、AE組和tDCS組，分別干預(yù)4周。AE是在跑步機(jī)上實(shí)現(xiàn)，將運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度控制在心率的60%～70%，每次30 min。治療前后對(duì)受試者的疼痛、生活質(zhì)量、抑郁焦慮程度以及皮質(zhì)的興奮性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，tDCS+AE組對(duì)受試者疼痛的改善較單獨(dú)的tDCS組或AE組更為明顯，對(duì)抑郁的改善作用也優(yōu)于其他2組。Riberto等[31]也報(bào)道了tDCS與拉伸訓(xùn)練相結(jié)合的治療結(jié)果，受試者每周進(jìn)行3次拉伸訓(xùn)練和1次tDCS治療，持續(xù)10周。但試驗(yàn)結(jié)果僅觀察到SF-36生活質(zhì)量問(wèn)卷中（僅疼痛域）1個(gè)變量有所改善，tDCS治療方案的不同可能是產(chǎn)生不同試驗(yàn)結(jié)果的原因。

2.3 tDCS聯(lián)合手法治療對(duì)FMS的治療效果

FMS患者常伴有其他外周癥狀，如肌筋膜功能障礙，所以局部處理也不應(yīng)被忽視。先前的一項(xiàng)研究[31]表明，在FMS的治療中，如果tDCS與手法治療相結(jié)合，會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果。Msda等[32]報(bào)道了1例病史長(zhǎng)達(dá)10 a的FMS女性患者，對(duì)其施以周期性tDCS和手法治療。將陽(yáng)極電極置于患者左側(cè)M1區(qū)，連續(xù)進(jìn)行3次tDCS（2 mA，20 min，間隔10 min），每周2次，共干預(yù)8周。刺激結(jié)束后，根據(jù)具體臨床表現(xiàn)和身體評(píng)估結(jié)果采用軟組織脊柱推拿療法、體位釋放技術(shù)、綜合神經(jīng)肌肉抑制技術(shù)等治療，每次30 min，每周2次，持續(xù)干預(yù)8周。在后續(xù)12個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)該治療方案能夠有效改善患者的疼痛指數(shù)、癥狀嚴(yán)重程度、FMS影響評(píng)分、疲勞焦慮評(píng)分狀態(tài)、睡眠狀態(tài)及生活質(zhì)量。因此，今后的治療可將tDCS與手法治療相結(jié)合，以爭(zhēng)取更大的療效。

3 tDCS治療FMS的影響因素

3.1 不同刺激靶點(diǎn)對(duì)FMS的影響

目前，關(guān)于FMS的刺激靶點(diǎn)在運(yùn)動(dòng)皮層（M1區(qū)）及DLPFC的探索最多[33]（如圖2所示）。Knotkova等[34]的研究結(jié)果表明，M1區(qū)是調(diào)節(jié)痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)的可靠靶點(diǎn)，通過(guò)增加運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，直接或間接影響丘腦的疼痛相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而對(duì)疼痛進(jìn)行調(diào)節(jié)。Fagerlund等[35]將48例受試者隨機(jī)分為真實(shí)組或偽刺激組，真實(shí)組用tDCS陽(yáng)極刺激受試者的M1區(qū)（20 min，2 mA，連續(xù)5次），發(fā)現(xiàn)能顯著改善FMS患者的疼痛和日常功能。同樣，Khedr等[36]用tDCS陽(yáng)極刺激受試者的M1區(qū)（20 min，2 mA，10次/2周），采用廣泛疼痛指數(shù)、FMS嚴(yán)重程度、視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、疼痛閾值、漢密爾頓抑郁和焦慮量表以及血清β-內(nèi)啡肽水平反映治療效果，結(jié)果顯示，tDCS刺激M1區(qū)能明顯減輕患者疼痛，改善其焦慮及抑郁情緒，提高血清內(nèi)啡肽水平。另外，DLPFC也是常用的刺激靶點(diǎn)，DLPFC能夠自上而下地控制初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)和初級(jí)感覺(jué)區(qū)，參與疼痛的感知和情緒、認(rèn)知加工[37]。Silva等[38]觀察單次tDCS（DLPFC，2 mA，20 min）對(duì)患者注意網(wǎng)絡(luò)（包括警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、導(dǎo)向網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)）及疼痛的影響，發(fā)現(xiàn)使用陽(yáng)極刺激DLPFC可以顯著提高患者的定向和執(zhí)行注意力網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)，但對(duì)警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)作用不大。

圖2 tDCS在M1區(qū)、DLPFC區(qū)的刺激靶點(diǎn)[33]

有部分學(xué)者比較了不同刺激靶點(diǎn)之間產(chǎn)生的療效差異。Valle等[39]將受試者隨機(jī)分為3組，即M1區(qū)刺激組、DLPFC刺激組和偽刺激組，分別將陽(yáng)極置于M1區(qū)、DLPEC區(qū)接受tDCS（2 mA，20 min，10次/2周）和偽刺激，陰極置于對(duì)側(cè)眶上區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)刺激靶點(diǎn)均能有效改善患者的疼痛和生活質(zhì)量，但M1區(qū)的長(zhǎng)期療效更為顯著。另一研究[40]將受試者隨機(jī)分成DLPFC刺激組、枕神經(jīng)刺激組（C2區(qū)）和偽刺激組，DLPFC刺激組、枕神經(jīng)刺激組均接受8次tDCS治療（2次/周，持續(xù)4周），對(duì)治療前后患者的疼痛與疲勞程度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)使用tDCS陽(yáng)極刺激DLPFC與枕神經(jīng)均可有效緩解患者的疼痛癥狀，但在緩解疲勞方面只有DLPFC刺激組表現(xiàn)出積極作用，說(shuō)明刺激不同靶點(diǎn)對(duì)FMS不同癥狀的改善作用不同。此外，Mendonca等[41]將tDCS作用于前額葉皮層，發(fā)現(xiàn)也能改善患者的疼痛癥狀，并且與刺激極性無(wú)關(guān)。雖然針對(duì)額葉的大多研究靶點(diǎn)是DLPFC，而不是前額葉，但這一區(qū)域似乎在調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)回路方面也表現(xiàn)出一定潛能，該區(qū)域與其他參與疼痛調(diào)節(jié)的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生聯(lián)系，如丘腦的內(nèi)側(cè)背核、邊緣聯(lián)合皮質(zhì)、下丘腦和PAG等，這些區(qū)域在情緒和疼痛調(diào)節(jié)中起著重要作用[42]。

3.2 tDCS干預(yù)療程及刺激間隔對(duì)FMS的影響

tDCS被認(rèn)為是通過(guò)調(diào)節(jié)突觸連接來(lái)產(chǎn)生臨床效果的療法，而干預(yù)療程及刺激間隔是影響突觸連接的關(guān)鍵因素。Fregni等[43]在受試者的M1區(qū)及DLPFC施以5次tDCS治療（2 mA，20 min），發(fā)現(xiàn)只有M1區(qū)刺激顯示出顯著的鎮(zhèn)痛效果，但療效僅維持2周。Valle等[39]為進(jìn)一步挖掘tDCS的長(zhǎng)期療效，將干預(yù)療程增加至10次卻得到了不同結(jié)果，研究顯示M1區(qū)及DLPFC 2個(gè)刺激靶點(diǎn)均能有效改善FMS患者的疼痛和生活質(zhì)量，其中M1區(qū)tDCS的療效可維持60 d。Brietzke等[44]在受試者的DLPFC進(jìn)行了60次的家庭tDCS治療（2 mA，30 min），是迄今為止干預(yù)療程最長(zhǎng)的研究。研究顯示，在20次療程結(jié)束后，刺激在DLPEC區(qū)的受試者疼痛評(píng)分降低了45.65%，60次療程結(jié)束后刺激組的疼痛評(píng)分降低了62.06%，而偽刺激組只降低了24.92%，并且刺激組受試者的睡眠情況、焦慮抑郁改善程度也優(yōu)于偽刺激組。此外，臨床療效的維持不僅在于干預(yù)療程的總次數(shù)，還可能與干預(yù)的時(shí)間間隔有關(guān)，F(xiàn)MS患者若每周只進(jìn)行1次tDCS治療，即使干預(yù)10次，可能也難以產(chǎn)生顯著的臨床效果，而若是每周干預(yù)5次，連續(xù)干預(yù)2周，則會(huì)產(chǎn)生顯著的臨床效果[35]。目前多數(shù)研究[45-46]證明每周連續(xù)5次的刺激（持續(xù)2周以上）可以顯著改善FMS患者的疼痛及焦慮、抑郁情緒，提高其生活質(zhì)量，且有更好的后續(xù)效應(yīng)。上述研究說(shuō)明，tDCS的干預(yù)療程和較短間隔在誘導(dǎo)和維持臨床的長(zhǎng)期效應(yīng)方面具有重要作用，這種效應(yīng)在連續(xù)治療過(guò)程中得以最大化。

4 結(jié)語(yǔ)

FMS是臨床最難診治的慢性疼痛疾病之一，大大地影響了患者的生活質(zhì)量。目前，F(xiàn)MS的治療仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題[46]，任何治療措施都無(wú)法完全治愈，而單一干預(yù)措施的總體療效也不理想，因此，急需一種新的、有效的臨床干預(yù)方法。FMS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前傾向于認(rèn)為其屬于慢性疼痛的一種，與中樞敏化及疼痛處理系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。tDCS因其一定程度上可改變皮質(zhì)神經(jīng)元的活動(dòng)及興奮性而誘發(fā)腦功能變化，因此作為一種無(wú)創(chuàng)而高效的腦功能調(diào)節(jié)技術(shù)，在治療慢性疼痛疾病中展示出極具潛力的價(jià)值[46]。本文通過(guò)回顧國(guó)內(nèi)外近幾年的相關(guān)研究，證實(shí)了tDCS在改善FMS患者疼痛、生活質(zhì)量、抑郁焦慮程度中的可靠性。另一方面，tDCS在治療FMS過(guò)程中也出現(xiàn)了一些問(wèn)題，如部分受試者在tDCS治療后出現(xiàn)皮膚潮紅、刺痛和瘙癢等現(xiàn)象，但可自行緩解，未發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然多項(xiàng)研究證明tDCS可以有效改善FMS產(chǎn)生的臨床癥狀，但從納入的文獻(xiàn)上看，療效評(píng)估多采用功能性量表，僅從行為學(xué)或癥狀學(xué)角度比較療效差異，其作用機(jī)制并未完全闡明。未來(lái)研究可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：（1）進(jìn)一步結(jié)合神經(jīng)功能成像技術(shù)如PET、功能性MRI、近紅外光譜等，進(jìn)行多中心、大樣本試驗(yàn)，深入探究其作用機(jī)制；（2）根據(jù)FMS的不同癥狀優(yōu)化刺激方案也是未來(lái)研究的重要方向之一，因?yàn)椴煌碳ぐ悬c(diǎn)[47]、電流強(qiáng)度、尺寸大小、刺激極性、刺激頻率和間隔變化等參數(shù)都可能會(huì)影響治療效果；（3）個(gè)體差異性同樣是未來(lái)要考慮的因素，如大腦初始功能狀態(tài)（如血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平），即使用相同刺激模式也可能產(chǎn)生不同效果[44]；（4）目前治療靶點(diǎn)的確定多根據(jù)10-20腦電系統(tǒng)分區(qū)，如果未來(lái)研究能用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位，可能在治療效果或機(jī)制研究上會(huì)有新的突破，同時(shí)也更貼近“精準(zhǔn)康復(fù)”的治療理念。

綜上所述，tDCS可有效緩解FMS患者疼痛、焦慮及抑郁情緒，提高其生活質(zhì)量，且該技術(shù)可接受性強(qiáng)、不良反應(yīng)少，但由于目前仍存在臨床研究較少、治療參數(shù)不一致等問(wèn)題，未來(lái)還需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量以及長(zhǎng)時(shí)間隨訪的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，以進(jìn)一步確定tDCS治療FMS的最佳模式，更好地為FMS患者服務(wù)。