林淑婷 ， 夏穎帆 ， 李朝峰 ， 蔣成君

(浙江科技學院 生物與化學工程學院 ， 浙江 杭州 310023)

0 前言

添加劑調控結晶的研究是工業(yè)結晶研究的熱點之一。通過控制成核過程的條件，可使溶質分子以不同的方式進行組裝，從而得到不同的晶型。另外，也可以通過聚合物網(wǎng)絡限制結晶，使成核發(fā)生在凝膠的聚合物網(wǎng)內，以促進成核過程。常用的聚合物有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯酸(PAA)、聚(4-乙烯基苯酚)(PvPh)、聚丙二醇(PPG)、乙基羥乙基纖維素(EHEC) 、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PAEGDA)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)等。白戎彪等[1]介紹了“彈簧-降落傘”理論，綜述了聚合物的沉淀抑制作用，并對其機制進行了初步的探討，以期為選擇合適的沉淀抑制劑提供參考。LIN等[2]綜述了異質表面影響多晶型成核的機理，介紹了用于誘導多晶型成核的四種異質表面——聚合物、有機小分子晶體、自組裝單層膜(SAMs)和凝膠，總結了這四種表面選擇與設計的策略。本文從抑制和調控兩個方面綜述了聚合物影響藥物結晶過程的研究進展。

1 聚合物抑制藥物成核結晶

近幾年，聚合物在晶體生長過程中扮演了越來越重要的角色。聚合物作為藥物抑制劑更是被廣泛研究。RAGHAVAN等[3]研究了HPMC、MC、PVP和PEG 400對醋酸氫化可的松(HA)結晶的影響。當不使用聚合物作為添加劑時，觀察到HA結晶會自發(fā)成核；而在聚合物存在下，成核卻被抑制。WEN等[4]研究發(fā)現(xiàn)HPC、HPMC和PVP不僅改變了對乙酰氨基酚(ACM)(010)面的蝕刻圖案，而且顯著抑制了對乙酰氨基酚的結晶。同時也發(fā)現(xiàn)聚合物添加劑會對對乙酰氨基酚的結晶和溶解產(chǎn)生影響，其影響因素不僅有吸附的聚合物分子與晶體表面之間的特定相互作用，還有參與特定相互作用的官能團的遷移率。

GAO等[5]發(fā)現(xiàn)在水性介質(如胃腸液)中，具有強疏水性和范德華相互作用力的聚合物比具有氫鍵的聚合物更能有效地抑制水溶性差和疏水性差的藥物的結晶。HONG等[6]研究了HPMC和甲基纖維素的聚合物對水溶性差的模型藥物灰黃霉素的沉淀抑制作用，證實了所有聚合度的纖維素聚合物都有效地延長了灰黃霉素的過飽和度。GUAN等[7]在維持藥物過飽和下使用三種不同模型藥物對海藻酸鹽類藥物的溶混性進行研究。三種不同的模型藥物分別為：洛伐他汀、吲哚美辛和伊曲康唑，海藻酸鹽可以作為一種潛在的晶體生長抑制劑。SHI等[8]研究了無定形聚合物(PVP K30和PVP K90)和半結晶聚合物(PEG 6000和PPG 188)對吡格列酮固體分散體的溶出曲線和過飽和狀態(tài)結晶行為的影響。發(fā)現(xiàn)無定形聚合物的結晶API的溶解度增加優(yōu)于半結晶聚合物。與單獨的藥物相比，為了維持過飽和狀態(tài)，實驗所用到的聚合物都降低了吡格列酮的晶體生長速率。結果顯示，無定形聚合物在抑制結晶速率方面更有效，而半結晶聚合物的效果要差得多，無定形聚合物(PVP)最適合用來制備吡格列酮固體分散體。

結晶體系的pH值不僅影響藥物的結晶，同時也會影響聚合物對藥物結晶的抑制作用。VELASCO等[9]研究發(fā)現(xiàn)N-乙基嗎啉甲基丙烯酰胺(EMA)和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)水凝膠的均聚物和共聚物對布洛芬的釋放速度可能會減少對胃黏膜的損害。并且發(fā)現(xiàn)EMA水凝膠能夠抑制布洛芬在所有pH值下的結晶。藥物結晶的抑制主要是因為藥物與HPMCAS之間的分子水平疏水相互作用。具有較低琥珀?；〈嚷实腍PMCAS強烈抑制藥物結晶。結晶的抑制受pH值的影響，由于來自琥珀酰離子化的HPMCAS的親水化，CBZ結晶在較高的pH值下受到抑制。

FORNELLS等[10]研究了不同乙烯基吡咯烷酮聚合物以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物對十六種不同藥物過飽和的影響。發(fā)現(xiàn)在PVP的存在下，酸性化合物表現(xiàn)出更強的溶解度，但是只有少數(shù)的堿性藥物可以表現(xiàn)出強溶解度。CHAVAN等[11]研究了在固態(tài)過飽和溶液中纖維素衍生物抑制藥物的結晶。研究發(fā)現(xiàn)纖維素聚合物可以作為沉淀抑制劑，防止固態(tài)結晶，還可以延長無定形固體分散體在胃腸道水介質中分散后的過飽和狀態(tài)。另外，纖維素衍生物可以解決無定形系統(tǒng)發(fā)生結晶的問題。由于藥物-聚合物強相互作用和較小的水分吸附傾向，減小了相分離，使得纖維素衍生物優(yōu)于合成聚合物。

CHENG等[12]研究了三種聚合物——PVP K30、HPMC E5和PVP-VA64對過飽和溶液中吲哚美辛成核和晶體生長的影響。PVP是三種聚合物中吲哚美辛成核最有效的抑制劑，但當過飽和度(S)>9時，三種聚合物抑制成核的作用十分有限。用經(jīng)典成核理論模型對成核數(shù)據(jù)的分析提供了與模型很好的數(shù)據(jù)擬合，并表明聚合物的加入可能影響晶體/溶液界面自由能γ和指數(shù)前動力學因子。

FRANK等[13]研究了不同疏水性的聚合物對BCS Ⅱ類藥物乙水楊胺的過飽和溶液和無定形固體分散體中的結晶抑制影響，發(fā)現(xiàn)這些聚合物影響疏水性藥物的長期穩(wěn)定性。與含有疏水性較弱聚合物的乙水楊胺相比，含有疏水性較強聚合物的乙水楊胺的無定形固體分散體表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。通過比較溶液和無定形固體分散體穩(wěn)定性的結構-功能關系，可以廣泛地理解疏水性對藥物的影響，用于設計聚合物以便在無定形固體分散體的整個應用中賦予穩(wěn)定性。對于新療法的開發(fā)，藥物在遞送系統(tǒng)內不受調控的結晶是一項重大挑戰(zhàn)。

JI等[14]研究了不同因素 (溫度、攪拌速率、聚合物濃度、聚合物相對分子質量和聚合物種類等) 對阿司匹林晶體生長動力學的影響。首先，采用基于三種不同晶體生長機制的化學勢梯度模型結合UNIQUAC活度系數(shù)模型，描述和預測了阿司匹林在不同條件下的結晶動力學。進一步分析了不同因素對晶體生長速率常數(shù)和結晶熱力學推動力的影響以及對阿司匹林結晶動力學的影響機制。結果表明，阿司匹林晶體生長速率隨著結晶溫度、聚合物濃度的增加而降低，隨著攪拌速率的增加而升高；PVP和HPMC顯著抑制了阿司匹林的晶體生長。所采用的化學勢梯度模型能很好預測不同溫度和攪拌速率下阿司匹林的結晶動力學，可有效減少實驗所需的人力、物力和財力。

2 聚合物調控藥物成核結晶

聚合物不僅可以用于抑制藥物成核或者無定形藥物的沉淀，還可以用于調控藥物的結晶和無定形藥物的沉淀，以達到預期目的。THAKORE等[15]發(fā)現(xiàn)結晶可以調控活性藥物成分(原料藥)的分子(即多態(tài)性)和顆粒(即粒度和結晶習性)性質。初級異質成核提供了一種利用結晶影響固體形態(tài)的通用方法。二次異質成核需要預先存在的晶體或者由結晶溶質的晶體作為溶液的晶種。對于任何原料藥的某種多晶型物的生成是有利的，其中用特定多晶型物晶體接種過飽和溶液可以導致原料藥的相同多晶型物的結晶。當一種多晶型物在另一種多晶型物的表面成核時，交叉成核發(fā)生，它不遵循熱力學穩(wěn)定性，因為或多或少穩(wěn)定的多晶型物可以在現(xiàn)有多晶型物的表面成核。二次成核或“晶種”是獲得具有特定顆粒屬性的所需多晶型物的最常見的工業(yè)應用方法。

POORNACHARY等[16]研究了HPMC和PVP等聚合物添加劑對萘普生晶體生長動力學的影響。測量了乙醇水溶液中結晶生長速率與過飽和度的函數(shù)關系，發(fā)現(xiàn)存在螺旋生長機制。在40%相對過飽和度時，b軸(針狀)生長速率比c軸生長速率快5倍。在幾乎相等的過飽和度下，在兩種聚合物添加劑的存在下，沿b軸的生長在晶種的一端被完全抑制。相反，在存在PVP的情況下，b軸另一端的生長顯著加快。分子模擬揭示了添加劑與萘普生晶體{011}面的優(yōu)先相互作用，從而導致沿+b軸的選擇性生長抑制。TIAN等[17]研究了聚合物添加劑對水合物晶體的生長行為和最終內部結構的影響。使用的聚合物是PEG、EHEC和HPMC。對聚合物溶液進行流變表征。呋喃妥因通過蒸發(fā)結晶從丙酮和聚合物/水溶液的混合物中結晶出來。通過光學顯微鏡、XRPD和FT-IR光譜表征結晶過程和最終晶體。PEG顯示出輕微的黏度增加，但在EHEC和HPMC溶液中發(fā)現(xiàn)了聚合物網(wǎng)絡締合。在沒有添加劑的情況下，呋喃妥因結晶為片狀(一水合物Ⅰ)和針狀(一水合物Ⅱ)晶體的混合物。所有聚合物都會影響結晶，其中HPMC和EHEC將晶體形態(tài)從針狀變成為枝晶狀。這些聚合物和呋喃妥因一水合物之間存在氫鍵，由于氫鍵和聚合物的網(wǎng)絡特性，添加劑能夠改變藥物的晶相和形態(tài)。

DIAO等[18]合成了具有各種形狀的納米孔的DVB交聯(lián)的PAA的聚合物膜。并且發(fā)現(xiàn)了直徑為15～120 nm的球形納米孔阻礙了阿司匹林晶體的成核。DIAO等[19]還發(fā)現(xiàn)極小的氣孔存在于特定的聚合物表面，每一種聚合物都和二乙烯基苯交聯(lián)，導致阿司匹林成核率比表面沒有氣孔時的速率快了數(shù)量級倍。RAHIM等[20]研究發(fā)現(xiàn)超分子凝膠介質對調控晶體大小、形態(tài)學和多態(tài)性這些特征很重要，因為這些特征決定了藥物制劑的性能。XIA等[21]研究了含有PVA和PEG的介質中尼群地平的晶態(tài)轉換。結果表明，轉化過程發(fā)生在無定形藥物沉淀物的溶解，然后是晶相的成核和生長。隨著有機相中PEG 200濃度從0增加到75%(體積分數(shù))，尼群地平的成核和晶體生長速率降低。將水相中的PVA濃度從0.1%增加到1.0%(質量分數(shù))，也降低了成核和晶體生長的速度，但是，將PVA濃度從1.0%增加到2.0%(質量分數(shù))并沒有使成核和晶體生長速率進一步降低。有機相中藥物濃度從10 g/L增加到30 g/L導致更快的成核速率。然而，藥物濃度進一步增加至100 g/L時會減慢尼群地平晶體的生長。

FRANK等[22]合成了基于聚(氯甲基苯乙烯-共聚苯乙烯)的一系列聚合物，以研究官能團對無定形固體分散體穩(wěn)定性的影響，而不改變聚合物的物理參數(shù)，例如平均相對分子質量或主鏈化學?；趦煞N相互作用——藥物和聚合物之間的氫鍵、聚合物在無定形藥物中的溶解度，解釋了非甾體抗炎藥萘丁美酮從包含每種官能化聚合物的無定形固體分散體中結晶的動力學。發(fā)現(xiàn)官能化聚合物和萘丁美酮之間的氫鍵可以賦予抗結晶穩(wěn)定性，但前提是聚合物在無定形萘丁美酮中要顯示出顯著的溶解度。FRANK等[23]發(fā)現(xiàn)聚合物在控制藥物結晶中起著核心作用，其作用與無定形形式的穩(wěn)定和結晶的加速不同。隨即研究了聚合物對吡嗪酰胺和氫氯噻嗪結晶行為的影響，證明了相同官能團的相互作用導致這些相反的行為，并且聚合物是否加速或減慢結晶可以通過聚合物溶解度來調控。

SHARMA等[24]研究了基于全原子分子動力學的模擬，該模擬闡明了孔徑和相互作用對PEGDA中的對乙酰氨基酚聚集的影響，還證明了可以通過使用合適的溶劑濃度來進一步設計PEGDA聚合物中的孔，這將獲得最佳孔徑以改善對乙酰氨基酚的聚集。GUPTA等[25]使用分子動力學模擬了聚合物添加劑(PVP)、溶質(萘普生)和溶劑(乙醇/水混合物)之間的處于晶體-溶液界面的分子的相互作用。在添加劑的存在下，溶質在表面的流動性減慢；相比之下，在表面溶質表現(xiàn)出更大的能力(支持抑制現(xiàn)象)。模擬結果在提供聚合物添加劑下萘普生晶體的各向異性生長行為的見解、藥物和農(nóng)化制劑中抑制結晶的添加劑的選擇以及調節(jié)不需要的晶體形狀具有重要意義。

BADRUDDOZA等[26]研究了核殼復合水凝膠對難溶性API的納米晶體結晶的影響。API(非諾貝特)的有機相納米乳液液滴嵌入到核殼復合水凝膠海藻酸鹽基質中，核殼復合水凝膠充當結晶反應器。通過在短短30 min內發(fā)生溶解80%的藥物，實現(xiàn)了高達83%質量的API納米晶體的可調負載。還開發(fā)了一個定量模型，并通過實驗驗證了非諾貝特納米晶體的藥物釋放模式，可以通過調控PVA殼的厚度和載藥量來調節(jié)。因此，這些復合材料提供了一個“設計者”的給藥系統(tǒng)?？偟膩碚f，這個方法實現(xiàn)了一種同時調控結晶和疏水性藥物配方的新方法，繞過了傳統(tǒng)制造中能源密集型的自上而下過程。SANO等[27]研究發(fā)現(xiàn)在可溶性聚合物或表面活性劑的存在下，采用球形結晶技術可以對難溶性甲苯磺丁脲(42)晶體進行改性，通過將小片狀晶體轉化為球形配體，從而提高甲苯磺丁脲的溶解度和流動性。

PRICE等[28]研究了通過使用多種聚合物異核庫(包括市售聚合物和組合合成的交聯(lián)聚合物)來調控晶體多晶現(xiàn)象的方法。這種探索多晶型空間的新方法提供了高通量結晶的優(yōu)勢以發(fā)現(xiàn)多種多晶型，并通過簡單地改變聚合物基材的性質，從單一溶劑和溫度條件中選擇性地生產(chǎn)給定形式的能力。該技術已在藥物對乙酰氨基酚、磺胺甲惡唑和卡馬西平以及藥物中間體5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-3-噻吩甲腈(ROY)上得到成功證明。DIAO等[29]研究發(fā)現(xiàn)了具有可調微觀結構的聚合物微凝膠可用于調控溶液中的多晶型結，并系統(tǒng)地研究納米限制和界面相互作用對多晶型結果的影響，進而表明聚合物微凝膠可以顯著提高多晶型選擇性。CHOI等[30]將聚合物導向結晶技術用于添加各種聚合物的阿托伐他汀的淹沒結晶。在優(yōu)化條件下的成核和生長成功地產(chǎn)生了具有顯著聚合物含量和不尋常特性的復合晶體。這種聚合物導向結晶技術為設計藥物晶體的釋放、穩(wěn)定性和可加工性提供了一種不同于固體分散方法的新穎而有效的方法。SUDHA等[31]研究發(fā)現(xiàn)可以通過在選擇性聚合物存在下快速冷卻沸騰的水溶液，從而誘導對乙酰氨基酚的優(yōu)選多晶型物。根據(jù)所選聚合物之間的分子相互作用，在明顯的過飽和區(qū)域誘導對乙酰氨基酚的單或鄰或兩種多晶型物的成核，而在不存在聚合物時，純水溶液僅產(chǎn)生穩(wěn)定的單一形式。

ERAL等[32]利用復合水凝膠結構，調控復合水凝膠內API的結晶，生成具有受控晶體尺寸和負載量的結晶 API。復合水凝膠最初由有機相液滴組成，充當結晶反應器，嵌入彈性水凝膠基質中。通過這種復合材料受控蒸發(fā)，生產(chǎn)出尺寸(330～420 000 nm)和負載量(高達85%，質量分數(shù))的晶體。通過彈性和約束的相互作用，復合水凝膠通過兩步機制調控晶體尺寸和形態(tài)。首先，彈性基質抵消了乳液液滴的蒸發(fā)引起的聚結，保持液滴隔離。其次，限制誘導的彈性能量屏障限制了晶體的生長超過液滴指定的尺寸。所提出的方法可以應用于生產(chǎn)范圍廣泛的晶體材料。TAN等[33]采用新方法制備生物相容性的PVA薄膜，PVA薄膜可以提高成核率并且激活小分子化合物的多晶型選擇性，例如阿司匹林和吲哚美辛，表明PVA可以加速藥物的異相成核率。BAE等[34]研究可溶性聚合物對依普羅沙坦(45)結晶過程中晶體顆粒形態(tài)的影響，在依普羅沙坦結晶過程中，PEI的存在誘導小初級晶體自組裝成更大的聚集體，而不會改變晶體多晶型。特別是，在PEI存在下，通過將pH值從12變?yōu)?.2時，依普羅沙坦獲得了有序結構的球形聚集體。這種聚合物定向結晶技術對于藥物晶體的性質工程是有希望的，但該技術迄今為止受到一些結晶變量的限制。

3 結語

目前，聚合物誘導成核大多是基于界面的化學作用，聚合物的選擇需要進行大量的試錯。希望未來能通過闡明在不同結晶條件下，每個優(yōu)先成核面發(fā)生不同的分子間相互作用，將實驗與計算模擬相結合，從而提高聚合物篩選的效率；并且可以進一步促進對聚合物誘導多晶型成核的認識。另外，通過進一步明確對結晶過程中多晶型選擇性成核的分子間相互作用，將有助于進一步發(fā)展利用聚合物異質表面控制和選擇藥物晶型的更好方法。