馮麗娟 賈繼東

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展的共同結(jié)局，在臨床上主要表現(xiàn)為肝臟合成功能障礙及門(mén)靜脈高壓癥。近年來(lái)，肝硬化的病因治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。例如，短期服用直接抗病毒藥物可以清除丙型肝炎病毒、長(zhǎng)期服用核苷(酸)類藥物可以持續(xù)抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，從而減輕肝臟炎癥壞死，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化及早期肝硬化。但是針對(duì)肝硬化主要并發(fā)癥(如食管胃靜脈曲張、肝性腦病、腹腔積液、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎等)的預(yù)防和治療，仍是臨床面臨的重要問(wèn)題。國(guó)內(nèi)已發(fā)表多個(gè)相應(yīng)的指南和共識(shí)，對(duì)肝硬化并發(fā)癥的診治提出了指導(dǎo)性意見(jiàn)，但對(duì)一些臨床問(wèn)題仍存在不同意見(jiàn)。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，簡(jiǎn)要介紹有關(guān)肝硬化并發(fā)癥診治的共識(shí)與爭(zhēng)議。

一、利尿劑和利水劑治療肝硬化腹水的用法和用量

肝硬化并發(fā)腹水的主要發(fā)生機(jī)制包括門(mén)靜脈高壓、低白蛋白血癥以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活所導(dǎo)致的水鈉潴留。對(duì)于輕度腹水患者，通過(guò)限鈉及利尿大多可達(dá)到臨床緩解。對(duì)中度及以上腹水，國(guó)內(nèi)外指南均推薦給予螺內(nèi)酯單用或聯(lián)合呋塞米作為一線治療。歐美指南推薦螺內(nèi)酯起始劑量為100 mg/d，若療效不明顯應(yīng)每72小時(shí)逐步增加(每次100 mg)至最大劑量400 mg/d；對(duì)仍療效不佳者，則建議加用呋塞米治療，起始劑量為40 mg/d，逐步增加(每次40 mg)至最大劑量160 mg/d[1-2]。中國(guó)指南推薦螺內(nèi)酯起始劑量為40～80 mg/d，常規(guī)用量上限為100 mg/d；呋塞米起始劑量20～40 mg/d，常規(guī)用量上限為80 mg/d，每日最大劑量可達(dá)160 mg/d[3]。而日本指南推薦的起始劑量更低，螺內(nèi)酯為25～50 mg/d、呋塞米為20～40 mg/d，對(duì)于應(yīng)答欠佳者，推薦早期加用利水劑托伐普坦[4]。

托伐普坦是一種高選擇性血管加壓素受體拮抗劑，可以與腎臟集合管基底側(cè)膜上的血管加壓素V2受體結(jié)合，下調(diào)水通道蛋白-2的表達(dá)、減少水的重吸收，從而緩解水潴留、降低容量負(fù)荷，并輕度升高血鈉濃度。有研究表明，肝硬化腹水患者接受托伐普坦治療可減少利尿劑的用量，并可改善腎功能[5]，提高頑固性腹水患者的總體生存率[6-7]。因此，日本指南推薦，對(duì)肝硬化腹水患者要早期加用托伐普坦。但相關(guān)研究證據(jù)多來(lái)自日本，且納入病例數(shù)相對(duì)較少。因此，歐美等國(guó)家的指南主張，僅在肝硬化腹水伴低鈉血癥時(shí)可短期加用小劑量托伐普坦[2]。

我國(guó)針對(duì)肝硬化腹水的2期[8]和3期臨床試驗(yàn)[9]及肝硬化腹水伴低鈉血癥[10]的多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，短期加用托伐普坦(7.5～15 mg/d，共5 d)可以安全、有效減輕腹水及低鈉血癥；對(duì)于托伐普坦有應(yīng)答的患者，生存率也可改善[8]。據(jù)此，我國(guó)指南推薦托伐普坦可以作為腹水的二線治療[9]。對(duì)頑固性腹水患者，在常規(guī)利尿劑治療的基礎(chǔ)上，可給予短期應(yīng)用(30 d以內(nèi))托伐普坦治療，初始劑量可為15 mg/d，但需密切監(jiān)測(cè)肝腎功能及電解質(zhì)，確保血鈉濃度不可升高過(guò)快(每24小時(shí)升高2～4 mmol/L，不超過(guò)8 mmol/L)，以免引起中樞神經(jīng)損傷及滲透性脫髓鞘綜合征[7]。

二、反復(fù)大量放腹水還是持續(xù)腹水引流治療頑固性腹水

對(duì)于頑固性腹水，歐美及亞太地區(qū)指南均推薦在限鹽及利尿治療的基礎(chǔ)上，給予大量放腹水(large volume paracentesis, LVP)聯(lián)合輸注白蛋白可作為一線治療；仍無(wú)效者，應(yīng)推薦進(jìn)行肝移植評(píng)估，或行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)，或植入自動(dòng)低流量腹水泵及腹水濃縮回輸治療[1]。單次放腹水量大于5 L時(shí)，每放1 L腹水應(yīng)靜脈補(bǔ)充白蛋白6～8 g，以防止發(fā)生腹腔穿刺后循環(huán)功能障礙(post-paracentesis circulatory dysfunction, PPCD)。但其缺點(diǎn)是患者對(duì)于反復(fù)腹腔穿刺的依從性差，容易誘發(fā)感染，穿刺間隔期腹水可能很快增多，且短期快速補(bǔ)充大量白蛋白有可能導(dǎo)致前負(fù)荷過(guò)重，從而影響心肺功能[11]。

放置腹腔引流管最早應(yīng)用于癌性腹水的治療，臨床觀察證明該技術(shù)可行，腹水外滲等穿刺相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[12]。此方法在我國(guó)肝硬化腹水的臨床治療中應(yīng)用較多，但高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)很少，歐美國(guó)家指南多不主張放置腹水引流管。

但近年來(lái)有關(guān)放置腹水引流管治療頑固性腹水的臨床研究越來(lái)越多。2015年Kathpalia等報(bào)道了一項(xiàng)納入227例放置腹腔引流管的回顧性研究，結(jié)果顯示，約10%的患者在留置引流管72 h內(nèi)發(fā)生自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，且發(fā)生SBP患者的病死率明顯升高[13]。Corrigan等[14]報(bào)道了25例患者長(zhǎng)期放置腹腔引流管的回顧性研究，其中40%的患者無(wú)引流管相關(guān)并發(fā)癥或再入院，超過(guò)50%的患者在長(zhǎng)期保留腹腔引流管且無(wú)其他干預(yù)措施情況下，生存期在200 d以上。Stratmann[15]和Solbach等[16]的研究也顯示，長(zhǎng)期留置腹腔引流管經(jīng)濟(jì)、有效，能減少就診次數(shù)，可作為L(zhǎng)VP的替代措施。Macken 等[17]進(jìn)行文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧，共納入了18項(xiàng)研究、166例患者，約12%的患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素，SBP的總體發(fā)生率為12.7%(0～42%)，腹腔穿刺管部位蜂窩織炎的發(fā)生率為6%，其他非感染相關(guān)并發(fā)癥如肝性腦病等發(fā)生率均較低。Macken等[18]隨后進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共納入36例研究對(duì)象，其中17例放置長(zhǎng)期腹腔引流管，19例行LVP，兩組均預(yù)防性應(yīng)用抗生素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在SBP和蜂窩織炎發(fā)生率，以及白蛋白、肌酐水平等方面均無(wú)明顯差異，但長(zhǎng)期留置腹腔引流管組的生活質(zhì)量表明顯高于LVP組。

總之，有關(guān)留置腹腔引流管的文獻(xiàn)報(bào)道多基于小規(guī)?；仡櫺匝芯?。但本方法操作簡(jiǎn)單、成本消耗低，不需要過(guò)多的醫(yī)療照護(hù)和設(shè)備支持，可提高患者生活質(zhì)量、減少住院次數(shù)，且SBP發(fā)生率也較低。因此，對(duì)于無(wú)TIPS及肝移植意愿的頑固性腹水患者，可放置腹腔引流管，但需加強(qiáng)局部護(hù)理，并警惕腹水感染。

三、長(zhǎng)期應(yīng)用人血白蛋白能否改善失代償期肝硬化患者的臨床預(yù)后

人血白蛋白不僅能夠提高血漿膠體滲透壓，而且還具有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等重要的生理功能。在肝硬化腹水患者，特別是伴有頑固性腹水、SBP或肝腎綜合征時(shí)，補(bǔ)充人血白蛋白對(duì)于提高利尿藥物和抗菌藥物的效果及改善腎功能，均有重要作用[19]。但是，長(zhǎng)期輸注白蛋白能否改善失代償期肝硬化患者的臨床預(yù)后尚有爭(zhēng)議。

2018年Lancet發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自意大利的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(ANSWER Study)[20]， 431例合并單純性腹水的失代償期肝硬化患者被隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療(standard medical treatment, SMT)組或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療加白蛋白(SMT+ HA)治療(40 g 每周2次，兩周后40 g每周1次)組；治療18個(gè)月時(shí)，與SMT組相比，SMT+HA組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%；SBP、腎功能不全、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著降低。2019年Di Pascoli等發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)肝硬化頑固性腹水患者長(zhǎng)期應(yīng)用白蛋白治療(白蛋白20 g，每周2次輸注) 的小型前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究也支持上述結(jié)論[21]。2021年Caraceni等發(fā)表的針對(duì)ANSWER Study病例的后續(xù)分析顯示，長(zhǎng)期輸注白蛋白可以提高患者生存率，且將血清白蛋白提高到40 g/L者的獲益最大，即使不能達(dá)到該水平的患者亦能獲益[22]。

但2021年英國(guó)學(xué)者發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照研究(ATTIRRE Study)，對(duì)白蛋白在肝硬化失代償期患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值提出了挑戰(zhàn)[23]。該研究共納入777例肝硬化失代償期且血清白蛋白水平低于30 g/L的患者，隨機(jī)分為設(shè)定白蛋白水平目標(biāo)治療組(血清白蛋白水平目標(biāo)30 g/L)和標(biāo)準(zhǔn)治療組，結(jié)果顯示前者白蛋白的輸入量高于后者(校正后平均差異為143 g)，但兩組主要終點(diǎn)事件(開(kāi)始治療后3～15 d之間的感染、腎功能障礙及死亡)無(wú)顯著差異(29.7%對(duì)30.2%)；且28 d、3個(gè)月及6個(gè)月病死率亦未觀察到顯著差異；且設(shè)定白蛋白水平目標(biāo)組發(fā)生了87例嚴(yán)重不良事件，而在標(biāo)準(zhǔn)治療組僅為72例；因此認(rèn)為通過(guò)輸注人血白蛋白將血漿白蛋白水平提高到30 g/L以上并無(wú)長(zhǎng)期預(yù)后獲益。另外，2018年西班牙學(xué)者發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究(MATCH Study)也顯示，在等待肝移植的肝硬化患者中，口服米多君(15～30 mg/d)聯(lián)合輸注白蛋白(每15天40 g)治療1年，并未能降低其并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[24]。2021年Sandi報(bào)道一項(xiàng)薈萃分析，共納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、716例患者，結(jié)果顯示，輸注人血白蛋白可以減少腹水的復(fù)發(fā)率及腹腔穿刺次數(shù)，但對(duì)于頑固性腹水、SBP、腎功能衰竭、肝性腦病及總體病死率率并無(wú)明顯改善[25]。

以上關(guān)于白蛋白長(zhǎng)期治療的研究結(jié)果大相徑庭，可能與所納入患者的病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。ANSWER試驗(yàn)[20]及Caraceni P[22]的研究，納入的均為肝硬化合并單純性腹水的患者；而ATTIRE研究[23]和MATCH研究所納入的患者病情更重，均為MELD評(píng)分在14～18分以上者。總體來(lái)說(shuō)，白蛋白輸入對(duì)于治療頑固性腹水、SBP及肝腎綜合征有較好的治療作用，但對(duì)于終末期肝硬化患者，單純長(zhǎng)期大量白蛋白輸注可能不會(huì)改善其生存期等臨床預(yù)后。

四、非選擇性β受體阻滯劑治療門(mén)靜脈高壓癥的適應(yīng)證及禁忌證

非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-receptor blocker, NSBB)降低門(mén)靜脈壓力的主要作用機(jī)制為阻斷心臟的β1受體、降低心輸出量、減少門(mén)靜脈血流量，阻斷內(nèi)臟血管的β2受體使內(nèi)臟血管收縮，從而減少門(mén)靜脈血流量。目前國(guó)內(nèi)外指南推薦NSBB用于中、重度食管胃靜脈曲張出血的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，在預(yù)防首次出血方面與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)效果相當(dāng)[26]。

2010年Sersté等[27]首次提出了NSBB在合并肝硬化腹水患者中安全性的問(wèn)題。該研究在151例肝硬化伴難治性腹水患者中發(fā)現(xiàn)，服用普萘洛爾者的中位生存時(shí)間反而顯著縮短。另一項(xiàng)針對(duì)以肝硬化伴難治性腹水患者的研究也發(fā)現(xiàn)，NSBB可對(duì)心肌產(chǎn)生負(fù)性肌力作用、抑制心臟泵血功能，從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不利影響[28-29]。Krag等提出了“NSBB治療窗”假說(shuō)，即在沒(méi)有或僅有輕度食管胃靜脈曲張的患者，應(yīng)用NSBB的受益不明顯，治療窗口尚未打開(kāi)；中度以上食管胃靜脈曲張且心臟功能儲(chǔ)備良好的患者受益明顯，是NSBB治療的窗口期；但一旦出現(xiàn)難治性腹水，心臟功能儲(chǔ)備降低，此時(shí)應(yīng)用 NSBB 療效差，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯上升，NSBB 治療的窗口關(guān)閉。因此有學(xué)者提出，晚期肝硬化伴腹水患者應(yīng)當(dāng)慎用NSBB，難治性腹水患者則須禁用該類藥物[30-31]。

但是，2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，在難治性腹水患者，包括接受腹腔穿刺大量放液的患者，應(yīng)用NSBB對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響[29]。一項(xiàng)納入3 145例肝硬化腹水患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也表明，使用與未使用NSBB組患者的病死率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。一項(xiàng)納入1 198例患者的隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，NSBB并不增加肝硬化伴難治性腹水患者的全因病死率及肝病相關(guān)病死率[33]。Kang等[34]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心回顧性研究也顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用NSBB對(duì)肝硬化伴腹水患者是安全的，即使是有中度或重度腹水，治療組患者的病死率也較對(duì)照組明顯下降；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與大劑量(普萘洛爾劑量>80 mg/d)組相比，小劑量組的死亡率更低。另一項(xiàng)納入797例患者的隨機(jī)對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，使用與未使用NSBB組的病死率無(wú)顯著差別；但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在平均動(dòng)脈壓低于90 mmHg或血鈉水平低于130 mmol/L，或血清肌酐>1.5 mg/mL的患者，NSBB組病死率較對(duì)照組增加[35]。

總之， NSBB不僅能預(yù)防食管胃靜脈曲張出血，而且也有助于預(yù)防其他失代償事件，其應(yīng)用總體利大于弊[36]。 NSBB在肝硬化合并難治性腹水患者應(yīng)用的總體安全性良好，不應(yīng)因頑固性腹水或肝腎綜合征而中斷其應(yīng)用[37]。因此，在肝硬化患者中，只要收縮壓維持在90 mmHg以上、血肌酐不高于1.5 mg/mL、血鈉不低于130 mmol/L，可繼續(xù)應(yīng)用NSBB，但應(yīng)避免過(guò)大劑量(普萘洛爾>80 mg/d)[2]。

五、特利加壓素治療肝腎綜合征的效果

目前認(rèn)為，肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝硬化或肝衰竭時(shí)各種血流動(dòng)力學(xué)改變相互作用導(dǎo)致的一種急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)表現(xiàn)形式。其核心病理生理機(jī)制是內(nèi)臟血管床擴(kuò)張引起有效循環(huán)血容量減少、動(dòng)脈血壓降低, 致使腎素-血管緊張素-醛固酮及兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)激活, 最終導(dǎo)致腎血管收縮、腎臟血流量減少，從而出現(xiàn)腎功能衰竭。 歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦特利加壓素聯(lián)合白蛋白擴(kuò)容可以作為肝腎綜合征的一線治療方案[1]，中國(guó)肝病指南也推薦在停用利尿劑和白蛋白擴(kuò)容的基礎(chǔ)上，可使用特利加壓素等血管活性藥物[3]。

然而，美國(guó)FDA一直沒(méi)有批準(zhǔn)特利加壓素作為治療HRS的適應(yīng)證。2016年發(fā)表的REVERSE試驗(yàn)結(jié)果顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可使III期HRS-I型患者的血肌酐水平降低，但HRS的總體逆轉(zhuǎn)率反而低于安慰劑組，且無(wú)明顯生存獲益[38]。2021年發(fā)表的CONFIRM試驗(yàn)[39]是有史以來(lái)在HRS-1患者中開(kāi)展的最大規(guī)模的前瞻性臨床研究(n=300)，結(jié)果顯示，與安慰劑+白蛋白治療組相比，特利加壓素+白蛋白治療組有更高比例的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)(29.1%比15.8%，P=0.012)， 即確認(rèn)HRS逆轉(zhuǎn)(VHRSR)：2次連續(xù)血清肌酐值≤1.5 mg/dL，且在無(wú)腎臟替代治療的情況下，至少存活30天以上。該研究歷時(shí)17年，研究結(jié)果首先在2019年的美國(guó)肝病年會(huì)上發(fā)表，并據(jù)此提交FDA申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)和加拿大上市。但美國(guó)FDA要求提供更多證據(jù)來(lái)支持特利加壓素治療HRS-1患者的風(fēng)險(xiǎn)-獲益。

在改善腎功能方面，特利加壓素聯(lián)合白蛋白的治療方案優(yōu)于奧曲肽或米多君聯(lián)合白蛋白及去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白[40-41]；但特利加壓素組的藥物不良反應(yīng)明顯增加，主要包括心肌梗死、皮膚缺血壞死、缺血性腸炎、周?chē)园l(fā)紺、腹瀉、低鈉血癥、一過(guò)性蛋白尿、陰莖缺血等。2021年的一項(xiàng)薈萃分析顯示, 特利加壓素可以改善HRS患者的腎功能，但不能提高90天生存率[42]。從根本上來(lái)說(shuō)，HRS的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸最終取決于肝功能儲(chǔ)備和門(mén)靜脈高壓。因此，在肝臟功能儲(chǔ)備尚好的患者，TIPS有可能緩解HRS；而對(duì)于肝功能儲(chǔ)備極差的患者，肝移植是唯一能治愈HRS的手段，特利加壓素可以作為肝移植前的過(guò)渡治療手段[43]。