呂超然，李雁杰，曹榮霞，楊柳森，李 鮮，張轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)

作者單位：(030001)中國山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院眼科

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸紊亂疾病，其特征是在睡眠過程中，反復(fù)出現(xiàn)短暫的、低通氣(呼吸氣流減少)甚至呼吸暫停(呼吸中斷)的癥狀。據(jù)統(tǒng)計，全球30～69歲人群中約9.36億人患有OSAHS[1]。而我國成年人OSAHS的發(fā)病率約為3.62%～ 4.81%，且男性發(fā)病率遠高于女性[2]。

眼是人體視覺器官，其重要性不言而喻。眼表對眼的屈光、防御等方面有重要作用，其解剖結(jié)構(gòu)包括角膜上皮、結(jié)膜及與穩(wěn)定淚膜相關(guān)的附屬器。OSAHS與身體多個系統(tǒng)的損害緊密相關(guān)，除心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等以外，也會對眼表造成一定影響，如眼瞼松弛綜合征、圓錐角膜、干眼、瞼板腺功能障礙等。眼表疾病(ocular surface disease，OSD)是指損傷眼表結(jié)構(gòu)及功能的疾病，可直接影響患者的視覺功能，甚至進一步影響患者心理健康和生存質(zhì)量[3-4]。本文通過對與OSAHS相關(guān)的眼表疾病從臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、相互關(guān)系等進行論述，以期對OSAHS相關(guān)眼表疾病提供較為全面的認識。

1 OSAHS相關(guān)的眼表疾病

1.1OSAHS與眼瞼松弛綜合征

1.1.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)眼瞼松弛綜合征(floppy eyelid syndrome，F(xiàn)ES)是一種較為常見的眼表疾病，主要表現(xiàn)為眼瞼過度松弛并伴有反應(yīng)性結(jié)膜炎，特征為上眼瞼極易翻轉(zhuǎn)牽拉或熟睡時自動翻轉(zhuǎn)[5-6]。FES還會導(dǎo)致某些角膜疾病，如圓錐角膜、細菌性角膜炎、絲狀角膜炎、新生血管甚至角膜穿孔等，多與上眼瞼松弛導(dǎo)致眼瞼與角膜接觸不良有關(guān)[7]。

1.1.2OSAHS與FES的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，與OSAHS相關(guān)的眼表疾病中，F(xiàn)ES的相關(guān)性最大。FES患者中OSAHS患病率高達96%，而OSAHS患者的FES患病率僅為2.3%～50%[8-9]。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因尚不明確，可能是由于不同臨床研究對于FES的診斷標準不同，或是由于抽樣誤差導(dǎo)致，但臨床醫(yī)生仍應(yīng)重視二者之間的聯(lián)系。OSAHS與FES之間的聯(lián)系最早由Gonnering和Sonneland提出，后由Woog進行闡述，并推測其可能是由于面部結(jié)締組織異常導(dǎo)致[10]。薈萃分析表明，OSAHS患者患FES的風(fēng)險是非OSAHS患者的4.12倍[11]。McNab[12]報道了1例32歲OSAHS合并左眼FES的男性患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4a睡眠時面罩持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，該患者的FES癥狀與體征均消失。這也進一步證明了二者之間的相關(guān)性。McNab[13]又在合并OSAHS的FES患者中發(fā)現(xiàn)了類似情況，當合并OSAHS的FES患者在僅進行手術(shù)治療FES而并未治療OSAHS的情況下，術(shù)后一段時間其眼部體征及癥狀又會復(fù)發(fā)。因此得出結(jié)論，合并OSAHS的FES患者應(yīng)先治療OSAHS。Huon等[14]認為，OSAHS患者中FES的患病率較非OSAHS患者高，且與OSAHS的嚴重程度相關(guān)。然而Pedrotti等[9]研究并未發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypoventilation index，AHI)與OSAHS的嚴重程度相關(guān)，可能是因為既往關(guān)于OSAHS及FES的診斷、分級尚不明確，以至于存在過度診斷的情況。

1.1.3病因及發(fā)病機制目前對于OSAHS患者FES的病因尚不明確，可能與睡眠姿勢、組織炎癥、機械壓迫等有關(guān)。FES的發(fā)病機制尚不明確，有學(xué)者認為與間歇性缺氧導(dǎo)致的彈性溶解酶增加有關(guān)，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)-7和MMP-9。由于反復(fù)的機械摩擦，導(dǎo)致彈性溶解酶增加，使瞼板腺中的彈性纖維降解，導(dǎo)致眼瞼松弛與結(jié)膜下垂。也可能與OSAHS導(dǎo)致的缺血再灌注機制有關(guān)。此外，肥胖也可能是影響FES與OSAHS的混雜因素[15]。

1.2OSAHS與干眼

1.2.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)干眼(dry eye，DE)是由多因素引起的慢性眼表疾病，一般是由于淚液的質(zhì)、量及動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和(或)視功能障礙[16]。其診斷標準為除上述主觀癥狀之一外，中國干眼問卷量表評分≥7分或眼表疾病指數(shù)≥13分；淚膜破裂時間(BUT)或淚液分泌試驗(Schirmer試驗)結(jié)果異常；熒光素鈉染色可見角膜染色點≥5個[17-18]。

1.2.2OSAHS與干眼的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，許多OSAHS患者具有干眼癥狀。OSAHS、FES會造成不同程度的干眼。Karaca等[19]發(fā)現(xiàn)，排除FES的情況下，OSAHS人群與非OSAHS人群的干眼評分、Schirmer試驗、BUT均有明顯差異，且AHI、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、平均氧飽和度、最低氧飽和度與干眼評分、Schirmer試驗、BUT也具有顯著相關(guān)性。隨著OSAHS嚴重程度的增加，Schirmer試驗、BUT值顯著降低，而角膜染色和眼表疾病指數(shù)則顯著增高[20]。故推測OSAHS也可能導(dǎo)致干眼，且干眼的嚴重程度可能與OSAHS嚴重程度相關(guān)。

1.2.3病因及發(fā)病機制干眼的核心發(fā)病機制為蒸發(fā)而導(dǎo)致的淚液高滲，并通過直接損傷或促進炎癥兩條途徑損傷眼表。高滲性炎癥環(huán)境有利于角結(jié)膜上皮細胞及杯狀細胞凋亡，從而加劇淚膜的不穩(wěn)定；淚膜不穩(wěn)定和高滲引起的炎癥也可導(dǎo)致神經(jīng)源性慢性炎癥，并使疾病嚴重程度增加，這就是“干眼的惡性循環(huán)”[21]。許多全身性疾病都可能導(dǎo)致干眼，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[22]。干眼患者淚液成分的變化使眼表產(chǎn)生更多的炎癥因子，反之導(dǎo)致淚液細胞分泌減少[23]。此外，外界環(huán)境對缺乏保護及潤滑不良的眼表也會造成損傷，如因FES患者可能出現(xiàn)眼部不適，多是由于眼瞼與眼球解剖位置異常導(dǎo)致。OSAHS發(fā)病過程由于慢性間歇性缺氧造成腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6(IL-6)等促炎細胞因子水平升高，擴張的結(jié)膜血管和受損的上皮細胞釋放的細胞因子造成持續(xù)的炎癥狀態(tài)。而隨著OSAHS患者AHI的增加，機械性組織應(yīng)激、缺氧水平和眼表炎癥也隨之增加，對淚腺刺激加重，導(dǎo)致角膜敏感性降低和淚液生成減少；而瞼板腺和杯狀細胞功能喪失，使得淚膜質(zhì)量惡化，促使干眼進一步加重[24-25]。

1.3OSAHS與圓錐角膜

1.3.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)圓錐角膜(keratoconus，KC)是以角膜中央或旁中央擴張變薄并向前呈錐形突出為特征的一種眼病，常表現(xiàn)為角膜擴張、視力下降、角膜不規(guī)則散光、進行性近視等。如不及時治療，可能導(dǎo)致高度不規(guī)則散光，晚期視力下降明顯，甚至致盲[26-27]。圓錐角膜早期臨床體征不明顯，完成期往往具有典型的臨床體征，如Fleischer環(huán)、Vogt線、Munson征、角膜中央或偏顳下部呈明顯錐狀前突、角膜中央明顯變薄等。根據(jù)我國圓錐角膜的發(fā)病特點其可分為潛伏期、初發(fā)期、完成期、瘢痕期[28]。

1.3.2OSAHS與圓錐角膜的關(guān)系1999年，Mojon等首先報道了在44例OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)1例雙側(cè)圓錐角膜的病例，并對二者之間的關(guān)系進行了猜想，認為OSAHS是圓錐角膜的危險因素[29]。薈萃分析顯示，圓錐角膜患者患有OSAHS的概率約為對照組(未患有圓錐角膜的OSAHS患者)的1.8倍[30]。Pedrotti等[31]研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜患者OSAHS的患病率是普通人群的10～20倍。Naderan等[29]發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜患者患有OSAHS的風(fēng)險更高，且圓錐角膜嚴重程度與OSAHS嚴重程度相關(guān)。Koseoglu等[32]研究表明，OSAHS患者的中央角膜厚度(CCT)顯著降低，且CCT隨著OSAHS嚴重程度的增加而降低。Bojarun等[33]也得出了類似的結(jié)論，且該研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS導(dǎo)致的缺氧與內(nèi)皮細胞密度(ECD)和CCT也顯著相關(guān)，隨著AHI值和低氧血癥嚴重程度的增加，ECD和CCT降低。因此，臨床診療過程中應(yīng)重視圓錐角膜與OSAHS之間的聯(lián)系，以便更好地診治。

1.3.3病因及發(fā)病機制由于圓錐角膜患者一般不會有眼紅、角膜水腫等炎癥表現(xiàn)，因此以往認為圓錐角膜與炎癥無關(guān)。但最新研究顯示，由于眼睛摩擦、隱形眼鏡磨損、紫外線照射等外界因素均可以使炎癥因子引起角膜微環(huán)境免疫性變化，進而間接引起圓錐角膜。此外，圓錐角膜還與患者淚液中促炎因子過度表達有關(guān)，并且增加了遺傳和環(huán)境因素風(fēng)險[34]。目前關(guān)于OSAHS患者圓錐角膜的可能致病機制有以下幾種：(1)物理學(xué)原因：已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與睡眠的偏側(cè)性與圓錐角膜的關(guān)系十分密切，因此，醫(yī)生應(yīng)重視患者的BMI及睡眠習(xí)慣[35]，另有一些機械性因素，如睡覺時頻繁揉眼、FES導(dǎo)致角膜損傷等，都可能導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生[8，36]；(2)氧化應(yīng)激：通過對圓錐角膜患者的血清進行檢測發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)氧化狀態(tài)及氧化損傷指數(shù)增加，而OSAHS患者在慢性缺血后再灌注和間歇性全身缺氧的過程中，角膜發(fā)生退行性改變，再加上全身缺氧會增加MMP-9和瘦素水平，瘦素水平升高會上調(diào)角膜中MMP-9的表達和酶活性，因此加速了機體的氧化應(yīng)激，從而加重圓錐角膜的程度[37-38]；(3)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠期間快速動眼睡眠(REM)可以輔助角膜氧合[39]，而OSAHS患者的REM密度降低，可能導(dǎo)致角膜氧合功能降低，從而造成角膜缺氧、增厚。

2治療

2.1持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣療法持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣療法(continuous positive airway pressure，CPAP)是一種非侵入性的治療方法，通過將持續(xù)的正壓氣流送入氣道使氣道充分開放，可以改善睡眠時的氧合，是中重度OSAHS的一線治療方法[40-41]。研究證明，CPAP可明顯改善中重度OSAHS患者生活質(zhì)量[42]。McNab[12]對1例OSAHS合并FES患者行CPAP治療后，OSAHS癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且眼部不適癥狀也大為緩解。Vieira等[43]也得出了類似的結(jié)論。然而，Behbehani等[44]研究發(fā)現(xiàn)，CPAP并未延緩OSAHS患者非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的進展，且多項研究表明，CPAP治療還可能導(dǎo)致眼部一些并發(fā)癥，如干眼、眼壓升高、細菌性結(jié)膜炎等[45-46]。因此，在進行CPAP治療之前，應(yīng)充分告知患者可能存在的風(fēng)險，且對于角膜損傷的高風(fēng)險患者應(yīng)謹慎采用CPAP治療。

2.2眼部疾病治療

2.2.1FES的治療一般來說，F(xiàn)ES的治療方法有以下幾種：(1)積極治療原發(fā)病，對于OSAHS合并FES的患者應(yīng)以治療OSAHS為主，如進行CPAP治療；(2)采取保護性治療，如通過戴眼罩、涂眼膏、人工淚液點眼等手段，減少角膜暴露及進一步受損，且患者還應(yīng)注意睡眠姿勢、控制自身體質(zhì)量等[47]；(3)如上述治療方法均無效則采取手術(shù)治療，基本的手術(shù)方式為將外側(cè)眼瞼進行楔形切除，術(shù)后癥狀即可明顯改善[48]。

2.2.2干眼的治療干眼的治療目標是緩解癥狀，保護視功能及盡可能祛除病因[49]。其治療通常分為以下幾種：(1)藥物治療，目的是潤滑眼表、促進修復(fù)、抗炎等，常用的藥物有人工淚液、表皮生長因子、眼用血清制劑、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；(2)非藥物治療，如瞼緣清潔、熱敷熏蒸、淚道栓塞或淚點封閉、強脈沖光治療等；(3)病因治療，如對于OSAHS合并干眼的患者，在進行CPAP治療的過程中應(yīng)避免加重干眼[50-52]。

2.2.3圓錐角膜的治療圓錐角膜早期一般通過配戴框架眼鏡或角膜接觸鏡進行矯正，晚期只能通過手術(shù)才能恢復(fù)視力，必要時行角膜移植術(shù)改善視力。角膜膠原交聯(lián)術(shù)為目前唯一可以有效阻止圓錐角膜進展的方法[53-54]。

3總結(jié)與展望

綜上所述，OSAHS對眼表的影響是多方面的，且隨著OSAHS嚴重程度的加重，眼表疾病往往也隨之加重，最終出現(xiàn)不可逆的視力下降甚至失明。盡管可以通過對癥治療、藥物治療以及手術(shù)治療等方式緩解眼表不適，但由于個體差異以及所患眼表疾病的不同，眼表癥狀改善的程度也不同。因此，在臨床診療過程中，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)加強與眼科醫(yī)生的溝通與合作，在治療OSAHS的同時關(guān)注眼健康，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少OSAHS帶來的并發(fā)癥，提高患者的生命質(zhì)量。