高翠靈　宋慶迎　曾建華　楊英　李襯

摘要：SAPHO綜合征（Synovitis Acne Pustulosis Hyperostosis Osteitis Syndrome）是由滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎組成的臨床癥候群，是一種臨床罕見(jiàn)的自身免疫系統(tǒng)疾病。因其臨床癥狀具有高度異質(zhì)性，臨床診斷難度很大。本研究以我院收治的1例SAPHO綜合征患者為例，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)本病的臨床、影像學(xué)等特征；回顧患者診療過(guò)程，分析誤診漏診原因，提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診斷準(zhǔn)確性。

關(guān)鍵詞：SAPHO綜合征；髖關(guān)節(jié)疼痛；不典型性皮膚損害；誤診

1臨床資料

患者男21歲，反復(fù)左髖關(guān)節(jié)疼痛4年余，加重伴背部疼痛1周。2016年7月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左髖關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)輕度受限，期間曾就診于當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院及北京某三甲醫(yī)院，均未明確診斷，予膏藥外用治療后癥狀稍緩解；2017年9月無(wú)明顯誘因感上癥加重，并見(jiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)受限，間歇性跛行，就診于當(dāng)?shù)厮饺嗽\所予消炎止痛藥物治療后癥狀稍緩解，但易反復(fù)，左右髖關(guān)節(jié)疼痛交替發(fā)作；2019年1月患者上癥復(fù)發(fā)，就診于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院行相關(guān)檢查診斷為“強(qiáng)直性脊柱炎”，予口服藥物治療后疼痛緩解。2021年1月下旬患者咳嗽后感背部疼痛，呼吸時(shí)疼痛加重，此后1周因搬動(dòng)行李箱疼痛加重，伴僵硬，腰背部活動(dòng)受限，起坐、翻身困難，疼痛遇寒加重，得溫則減；2021年2月1日至我院門(mén)診就診。患者既往體健，家族中無(wú)類(lèi)似病史。查體：腰椎因疼痛活動(dòng)受限，棘突無(wú)壓痛，T3～8棘突旁開(kāi)1.5～3.0 cm肌肉壓痛明顯。左側(cè)坐骨結(jié)節(jié)下壓痛，左側(cè)“4”字試驗(yàn)（+），左側(cè)屈膝屈髖試驗(yàn)（+），內(nèi)收、內(nèi)旋、外展、外旋活動(dòng)受限，頦胸距增大。

輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、生化全套、自身抗體、HLA-B27、腫瘤標(biāo)志物（男）、骨密度、傳染病四項(xiàng)、尿常規(guī)未見(jiàn)異常。紅細(xì)胞沉降率（ESR）：53 mm/h（0～25 mm/h）；超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）：56.77 mg/L（0～10 mg/L）。類(lèi)風(fēng)濕因子IgM抗體31.23 RU/mL（0～20 RU/ml），類(lèi)風(fēng)濕因子Ig-P抗體23.21 RU/ml（0～20RU/ml），余未見(jiàn)異常。25-羥基維生素D 18.54 ng/ml（30～70 ng/ml）。胸椎+骶髂關(guān)節(jié)X線：T7椎體塌陷變扁，T6～7椎間隙狹窄，L1椎體邊緣及恥骨聯(lián)合骨質(zhì)結(jié)構(gòu)顯示模糊；胸、腰椎序列欠佳；雙側(cè)髖關(guān)節(jié)間隙稍狹窄；雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面及骨質(zhì)密度改變，考慮強(qiáng)直性骶髂關(guān)節(jié)炎。胸椎CT（6個(gè)椎體）：T4椎體左上緣及胸骨體部骨質(zhì)結(jié)構(gòu)改變周?chē)錾不?，考慮感染性病變；考慮T12～L1椎體終板炎可能；T7椎體壓縮性改變。胸椎MRI：T7椎體陳舊壓縮性改變，椎體壓縮約1/3個(gè)椎體；T4椎體左上份斑片狀各序列低信號(hào)影-骨質(zhì)硬化改變；T12、L1終板炎。腰椎MRI（1T以上）：T12、L1、L5、S1終板炎；L4、L5椎間盤(pán)變性；考慮左側(cè)坐骨結(jié)節(jié)骨髓水腫。骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)改變，可符合強(qiáng)直性脊柱炎表現(xiàn)。PET-CT：雙側(cè)鎖骨及胸骨、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂骨面及脊柱多發(fā)椎體邊緣骨質(zhì)密度改變，局部代謝輕度增高，考慮炎性病變；雙側(cè)頜面部、枕部及頸后部、雙側(cè)胸背部、左上臂、左臀部皮膚增厚，代謝增高，考慮炎性病變；綜上，傾向SAPHO綜合征；雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨區(qū)及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)，部分代謝輕度增高，考慮炎性攝??；T7椎體壓縮性改變。

追問(wèn)患者情況發(fā)現(xiàn)：患者面部、頸部、胸背部散在皮疹，表面無(wú)明顯皮屑脫落，無(wú)瘙癢，出現(xiàn)時(shí)間約3年。雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)壓痛。經(jīng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診后診斷為SAPHO綜合征。

治療：口服甲氨蝶呤片、葉酸片；皮下注射阿達(dá)木單抗（Adalimumab，ADA）注射液；靜脈注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，停藥后予口服甲潑尼龍片治療；住院治療4天后患者即感骨關(guān)節(jié)疼痛基本緩解，可正常行走，散在皮疹同前。后繼續(xù)予阿達(dá)木單抗注射液40 mg/次，皮下注射每2周1次（共完成3次治療），2個(gè)月后復(fù)診骨關(guān)節(jié)疼痛較前明顯緩解，隨訪半年無(wú)再次發(fā)作。

2討論

2.1 疾病概況

SAPHO綜合征是一種罕見(jiàn)的慢性免疫介導(dǎo)的自身炎癥性疾病，主要表現(xiàn)以骨關(guān)節(jié)與皮膚損傷為特征，中青年女性多見(jiàn)。SAPHO綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，有研究者提出此病有一定的遺傳易感性，考慮可能與LPIN2、IL1RN兩個(gè)隱性遺傳基因變異相關(guān)；亦有學(xué)者認(rèn)為本病可能由細(xì)菌、微生物感染等誘發(fā)的自身免疫介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)[1]。皮膚損害的發(fā)病率為20%-60%，常表現(xiàn)為面部、掌跖部或胸背部的重度痤瘡和膿皰瘡。骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)病率約90%，常累及胸鎖關(guān)節(jié)、脊柱、骨盆、骶髂關(guān)節(jié)、長(zhǎng)骨等多關(guān)節(jié)，主要表現(xiàn)為滑膜炎、骨肥厚和骨炎，且常使受累部位疼痛、腫脹及活動(dòng)受限。SAPHO綜合征的實(shí)驗(yàn)室檢查通常無(wú)特異性，RF和HLA-B27一般為陰性，部分患者可有CRP、ESR及HLA-B27增高。對(duì)于骨關(guān)節(jié)損害程度的判斷，可行X線、CT和MRI檢查，X線檢查可顯示骨關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)及形態(tài)，但疾病早期前3個(gè)月，X線往往無(wú)明顯異常。CT和MRI對(duì)骨、骨髓和軟組織病變顯影更清，但CT和MRI檢查骨髓炎和骨惡性腫瘤病變影像表現(xiàn)不易區(qū)分[2]。同位素骨掃描對(duì)SAPHO綜合征的診斷有很高的特異性，典型的影像表現(xiàn)是雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、胸骨、鎖骨附近形成“牛頭征”，是由于同位素示蹤劑在雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)對(duì)稱(chēng)性濃聚形成的。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

SAPHO綜合征自1987年被Chamot等提出該疾病命名后，國(guó)外關(guān)于SAPHO綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)也多次進(jìn)行修改，目前被廣泛采納的是由Nguyen等在2012年提出的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+聚合性痤瘡和爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎；②骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+掌趾膿皰??；③骨肥厚（上胸壁、肢端骨、脊柱）伴或不伴皮膚損害；④慢性多灶性復(fù)發(fā)性骨髓炎包含中軸或外周骨，伴或不伴皮膚損害。滿足以上四個(gè)條件之一即可診斷為SAPHO綜合征。雖然明確了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于其臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性和隱匿性，任何年齡均可患病，可表現(xiàn)為骨骼或（和）多關(guān)節(jié)的損害伴或不伴皮膚損害，涉及皮膚科、風(fēng)濕免疫科、骨科等多學(xué)科，常不易被識(shí)別，致使疼痛加劇，延誤診治，甚至導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)畸形、功能喪失。本例患者正值青春期，是面部痤瘡的高發(fā)年齡，且無(wú)典型皮膚損害，僅面部、胸背部散在皮疹，患者因背痛就診，這對(duì)患者早期診斷造成更大的困難，即便是有經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師也極可能忽略不典型皮膚損害癥狀，造成誤診或漏診。

2.3 鑒別診斷

2.3.1 強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）與SAPHO綜合征的主要區(qū)別是：①AS在男性多發(fā)而SAPHO綜合征女性居多。②AS病變常主要累及骶髂關(guān)節(jié)、全脊柱，SAPHO綜合征患者常會(huì)累及胸鎖關(guān)節(jié)、肢端骨、脊柱等。③AS一般不伴有皮膚損害，SAPHO綜合征常伴有膿皰、痤瘡等皮膚損害。④AS常以骶髂關(guān)節(jié)和腰背部晨僵、疼痛為主要表現(xiàn)，SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)多樣性且差異比較大，伴或不伴皮膚損害。⑤AS患者HLA-B27陽(yáng)性率達(dá)90%，而SAPHO綜合征HLA-B27大多為陰性。⑥AS骶髂關(guān)節(jié)X線常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙模糊、關(guān)節(jié)融合，晚期脊柱嚴(yán)重?fù)p害可呈“竹節(jié)樣脊柱”改變，SAPHO綜合征胸部會(huì)有“牛頭征”特征性的表現(xiàn)[3]。

2.3.2 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）主要以對(duì)稱(chēng)性腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)等多關(guān)節(jié)的晨僵、腫脹為主要表現(xiàn)的自身免疫系統(tǒng)疾病，病久可見(jiàn)類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)呈“紐扣花樣”“天鵝頸樣”畸形。ESR、CRP活動(dòng)期可升高，RF一般為陽(yáng)性，X線檢查對(duì)RA診斷及分型有重要參考價(jià)值[4]。

2.3.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）臨床表現(xiàn)比較多樣且個(gè)體間差異很大，常表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)及其周?chē)M織疼痛、腫脹，嚴(yán)重者可伴有晨僵和活動(dòng)障礙，可見(jiàn)雙手遠(yuǎn)節(jié)指骨的“鉛筆尖”樣畸形，同時(shí)大多數(shù)PsA患者伴有銀屑病皮損、指（趾）甲改變，亦有少數(shù)患者可見(jiàn)虹膜炎、葡萄膜炎等其他病變。PsA實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，可行X線、CT、MRI等檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)、查體明確診斷。

2.3.4 其他

SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)多樣，常表現(xiàn)多個(gè)骨關(guān)節(jié)損害、皮膚病損，還需與骨感染性病變、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、嚴(yán)重痤瘡等相鑒別。

2.4 治療

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)SAPHO綜合征的治療尚無(wú)統(tǒng)一治療指南。臨床多以對(duì)癥治療及經(jīng)驗(yàn)用藥為主，常使用的藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等。NSAIDs常作為緩解SAPHO綜合征患者疼痛癥狀的一線用藥，但由于患者一般診斷困難、病程遷延較長(zhǎng)等原因往往無(wú)法取得滿意療效?？癸L(fēng)濕藥物（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物常作為二線治療藥物，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、甲潑尼龍等，但因其副作用多且副作用發(fā)生率高，其長(zhǎng)期療效尚存在很大爭(zhēng)議。近年來(lái)腫瘤壞死因子（TNF-α）受體拮抗劑對(duì)常規(guī)藥物治療效果仍不滿意的SAPHO綜合征治療方面的報(bào)道越來(lái)越多，如英夫利昔單抗、依那西普（ETN）、ADA等，均取得不錯(cuò)的治療效果。

目前有研究表明，雖然TNF-α受體拮抗劑治療SAPHO綜合征后關(guān)節(jié)疼痛明顯改善，但皮疹、痤瘡等皮膚損害有加重現(xiàn)象，可能與TNF-α受體拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活造成皮膚損害加重有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床使用TNF-α受體拮抗劑治療同時(shí)使用抗生素治療可大量減少皮膚損害發(fā)生或加重，但扔不能忽視治療過(guò)程中潛在的副作用[5]。

2.5 避免誤診防范措施

2.5.1 提高臨床思維

臨床遇到不明原因多關(guān)節(jié)疼痛經(jīng)常規(guī)治療效果不明顯者，首先要詢問(wèn)、關(guān)注患者是否有皮膚損害，仔細(xì)查體、詢問(wèn)病史。其次要很好運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)資源及時(shí)查詢、學(xué)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料。另外，注意交叉科室疾病的學(xué)習(xí)、完善影像學(xué)檢查、多學(xué)科聯(lián)合，早期診斷，及時(shí)治療，避免畸殘的發(fā)生。

2.5.2 積累臨床經(jīng)驗(yàn)

SAPHO綜合征由于臨床表現(xiàn)不典型、缺乏對(duì)本病認(rèn)識(shí)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)特異性、未行特異性檢查、風(fēng)濕科首診率低等原因，較難明確診斷，易發(fā)生誤診漏診。本例患者主要因背痛來(lái)我院就診，胸椎CT、MRI均提示T7椎體陳舊壓縮性改變，25-羥基維生素D低，患者否認(rèn)外傷史，背痛原因考慮與椎體壓縮骨折相關(guān)，也可能與維生素D缺乏、SAPHO綜合征及其他疾病相關(guān)。另外本例患者皮膚損害不明顯且正值青春期極易忽略散在皮疹情況。因此，臨床醫(yī)生需詳細(xì)詢問(wèn)病史（有無(wú)皮膚損害），仔細(xì)查體（是否有痤瘡、皮疹、胸鎖關(guān)節(jié)壓痛等）；此外需熟練掌握本病臨床特點(diǎn)、診斷要點(diǎn)，及時(shí)行必要的影像學(xué)檢查，仔細(xì)鑒別診斷，及早準(zhǔn)確診斷；同時(shí)對(duì)于門(mén)診或者不愿行PET-CT檢查的患者注意告知患者可能的診斷，注意隨訪。

參考文獻(xiàn)

[1] 石素雨，劉曉紅，宋來(lái)濤，等.SAPHO綜合征的研究進(jìn)展[J].中國(guó)矯形外科雜志，2020，28（19）：1783-1787.

[2] 劉巍峰，宮麗華，黃真，等.SAPHO綜合征的臨床表現(xiàn)與治療[J].中國(guó)骨與關(guān)節(jié)雜志，2018，7（9）：650-656.

[3] 付建斌，魯玉來(lái)，朱建忠，等.SAPHO綜合征的臨床與影像學(xué)分析（附26例報(bào)告）[J].中國(guó)矯形外科雜志，2014，22（23）：2149-2155.

[4] 施桂英.強(qiáng)直性脊柱炎診治指南（草案）[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003（10）：641-644.

[5] 黃燕，王承德，陳偉，等.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（11）：150-151.