宋強，謝新明，蘭貝蒂，尚進，關紅，胡志

肺動脈高壓（PAH）可引起右心負荷增大和右心功能不全，因肺動脈壓力超過界值引起的血流動力學異常等一系列臨床表現(xiàn)。PAH與先天性心臟病（CHD）預后密切相關，PAH引起的肺血管阻力增加，可造成右心室重塑、功能障礙和頑固性心力衰竭[1]。據(jù)報道[2]，PAH是CHD常見并發(fā)癥之一，西方國家成人CHD患者中合并PAH的發(fā)病率約為10%。目前臨床上尚無有效藥物改善PAH的預后和阻止PAH的進展，PAH一經(jīng)確診，其預后欠佳，嚴重危害人們生命健康。因此，尋找能早期識別影響PAH病情和預后的臨床指標，具有重要的現(xiàn)實意義。研究證實[3]，C反應蛋白（CRP）是一種常見的炎癥反應標志物，臨床心血管事件的發(fā)生與其血清水平的變化密切相關。研究表明[4]，血清白蛋白（ALB）與重癥疾病的預后密切相關，其是由肝臟合成的一種負性急性時相蛋白。研究顯示[5]，CRP可通過激活凝血和補體系統(tǒng)，進而增加心血管事件發(fā)生的風險，白蛋白同樣與凝血系統(tǒng)關系密切。研究顯示[6]，CRP/ALB比值在炎癥反應相關評價應用較多，其與急性心肌梗死的預后相關，但CRP/ALB與PAH的相關性研究較少。本文探討CRP/ALB比值在先天性心臟病相關肺動脈高壓患者長期預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2014年6月至2018年5月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院就診的CHD合并PAH患者216例。納入標準：①診斷符合成人先天性心臟病相關肺動脈高壓的最新建議[7]；②年齡≥18歲。排除標準：①年齡＜18歲；②惡性腫瘤、其他肺動脈高壓、感染性疾病、嚴重腦血管疾病者；③妊娠期、哺乳期婦女；④嚴重肝、腎功能不全者；⑤依從性差，不能配合相應治療者；⑥合并肺動脈狹窄患者；⑦近期內(nèi)使用或正在使用受類固醇相關藥物治療的患者。收集患者的一般資料，包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、靜息心率、紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級等。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準，所有研究對象或家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究分組出院后開始隨訪，采用電話、信件及門診復查等，觀察患者出院后3年內(nèi)是否發(fā)生全因死亡及發(fā)生時間，隨訪截止日期為2021年6月。根據(jù)隨訪結果將患者分為生存組（n=174）和死亡組（n=42）。

1.2.2 NYHA心功能分級[8]Ⅰ級：患者患有心臟病但活動量不受限制，平時一般活動無不適癥狀。Ⅱ級：患者體力活動受到輕度限制，平時一般活動下可出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅲ級：患者體力活動明顯限制，小于平時一般活動即引起上述癥狀。Ⅳ級：患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動后加重。

1.2.3 標本采集患者入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，室溫靜置10 min，3000 r/min離心15 min，分離吸取上層血清，置于-80℃冰箱保存待測。

1.2.4 指標檢測用標準水銀血壓計測量血壓，受試者在休息至少5 min后保持坐姿。全自動生化分析儀（奧林巴斯AU5800）檢測常規(guī)項目包括CRP、ALB、肌酐、血鉀，美國Bio-Tek ELX800多功能酶標儀檢測血清N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）。

1.3 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計軟件采用IBM公司SPSS 25.0，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性使用Spearman相關分析，繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析CRP/ALB對隨訪2年內(nèi)CHD患者合并PAH進入長期預后的評估價值，采用多因素Logistic回歸分析CHD患者合并PAH的相關影響因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較截止隨訪終點日期，216例CHD合并PAH患者中生存組174例，其中男性59例，女性115例，平均年齡（36.3±11.5）歲；死亡組42例，其中男性18例，女性24例，平均年齡（40.2±12.2）歲。死亡組的血肌酐、血鉀、NTproBNP、hs-cTnT、靜息心率指標高于生存組，不同NYHA心功能分級患者全因死亡差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別、年齡、血壓等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者CRP/ALB水平比較死亡組CRP和CRP/ALB明顯高于生存組，死亡組ALB顯著低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者CRP/ALB水平比較

2.3 CRP/ALB比值與相關指標的關系CRP/ALB比值與血肌酐、NT-proBNP、hs-cTnT、NYHA心功能分級存在顯著正相關（r=0.413、0.583、0.621、0.677，P＜0.05）；CRP/ALB比值與血鉀、靜息心率均無明顯相關性（P＞0.05），表3。

表3 CRP/ALB比值與相關指標的關系

2.4 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值CRP、ALB預測CHD合并PAH患者預后的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.720（95%CI：0.656～0.798）、0.662（95%CI：0.608～0.713）。在85.3 mg/L的臨界值下，CRP預測的靈敏度為74.4%，特異度為71.2%；在27.5 g/L的臨界值下，ALB預測的靈敏度為66.4%，特異度為63.2%。CRP/ALB的AUC為0.837，靈敏度為85.1%，特異度為84.5%，表4和圖1。

圖1 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值

表4 CRP/ALB對CHD合并PAH患者預后的預測價值

2.5 CRP/ALB與CHD合并PAH患者預后的關系多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結果顯示：模型1（未校正前）、模型2（校正性別、年齡、收縮壓、舒張壓后、靜息心率、血鉀）、模型3（在模型2基礎上再校正NTproBNP、hs-cTnT、血肌酐、NYHA心功能分級）的OR及95%CI分別為2.036（1.284～3.227）、1.944（1.558～2.426）、1.868（1.594～2.189），CRP/ALB比值是CHD合并PAH患者預后不良事件（死亡）獨立預測因素，表5。

表5 CRP/ALB與CHD合并PAH患者預后關系多因素Logistic回歸分析

3 討論

PAH是CHD嚴重并發(fā)癥之一，及早發(fā)現(xiàn)PAH是臨床CHD并發(fā)癥診治及干預的重要手段。CRP是一種炎癥標志物，研究顯示[9]，其與急性胰腺炎、心力衰竭、冠心病、2型糖尿病及慢性腎臟疾病等疾病的病情及預后明確相關。本研究從患者入院時血清CRP、ALB、CRP/ALB比值三個指標評價其對CHD合并PAH患者預后及對長期不良預后的影響，發(fā)現(xiàn)血清CRP/ALB比值可預測CHD合并PAH患者的長期死亡率。根據(jù)ROC曲線分析，血清CRP/ALB比值高于最佳臨界值（3.2×10-3）的患者死亡率較高，曲線下面積為0.837，其靈敏度為85.1%，特異度為84.5%。研究表明[10]，CRP水平的檢測可以提高冠心病的臨床診斷效率，為冠心病的預防和治療提供重要依據(jù)。研究顯示[11]，血NT-proBNP、cTnl及CRP水平與CHD合并心力衰竭患兒病情嚴重程度成正相關，是評估患兒病情的可靠生化指標。據(jù)報道[12]，歐洲一項由10多個國家多中心的近670例成人CHD合并PAH相關研究結果，顯示經(jīng)過中位數(shù)45.3個月觀察隨訪后，其中隨訪5年內(nèi)死亡的患者91例，提示5年生存率為76%。研究表明[13]，CRP與炎癥之間的關聯(lián)性，CRP在心臟細胞外基質重塑中的作用及其在粥樣硬化的血管壁重構中的直接作用均是影響預后的潛在機制。PAH也能影響血管壁重塑，可能會增強CRP水平。

ALB是肝實質細胞合成的蛋白質，具有維持血漿膠體滲透壓、運輸營養(yǎng)物質、酸堿緩沖等多種生理功能。據(jù)報道[14]，單變量Cox比例風險回歸分析顯示，低ALB血癥是成人先天性心臟病患者臨床預后很好的預測指標（95%CI：2.67～4.25）。研究顯示[15]，105例擴張型心肌病患者的Logistic回歸分析結果提示，血清ALB與擴張型心肌病肺動脈高壓的發(fā)生呈顯著負相關（OR=0.799，95%CI：0.693～0.992）。既往研究顯示[16]，機體血清ALB低表達的原因主要是合成不足、分解代謝增加、分布異常等情況，本研究結果顯示ALB在死亡組中呈現(xiàn)低表達趨勢，提示ALB作為一種生物標志物與CHD合并PAH患者預后密切相關。CHD合并PAH患者不良事件發(fā)生率不盡相同，國內(nèi)研究顯示[17]，平均年齡23歲的CHD合并PAH患者507例，5年生存率為90.6%，明顯優(yōu)于一般成人的相關研究結果，提示早期發(fā)現(xiàn)并進行封堵缺損干預治療，預后較好。本研究為年齡＞18歲的患者，合并癥較未成年人發(fā)現(xiàn)晚，部分患者發(fā)現(xiàn)時已喪失手術機會，嚴重影響預后。

研究顯示[18]，NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級是CHD合并PAH患者全因死亡的獨立危險因素，本研究多因素Logistic回歸分析顯示NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級非患者全因死亡獨立預測因子，提示樣本例數(shù)可能偏少，不同NYHA心功能分級的樣本數(shù)不足以作出較精準的統(tǒng)計學結果。PAH的相關病理生理研究顯示[19]，PAH高表達會增加肺血管的重塑，提示在這個過程中可能會升高血清CRP水平，而CHD合并PAH患者的發(fā)生發(fā)展與之相似，CRP在預測CHD合并PAH患者的長期死亡率中，可能與PAH的形成機制密切相關。目前，CHD合并PAH的診斷標志物多見于血流動力學參數(shù)，但其臨床應用有一定局限性。如心導管檢查術雖精準但為有創(chuàng)操作，超聲心電圖雖便捷但不精準。其他已報道的常見生物標志物如血漿腦鈉肽（BNP）對CHD合并PAH患者早期診斷特異性不高；肌鈣蛋白（cTnT）易受腎功能不全、急性冠脈綜合征等因素影響，不能作為早期PAH升高的敏感標志物；MicroRNA也可能作為CHD合并PAH的預后臨床標志物，但不確切。研究表明[20]，術前CRP/ALB是預測A型主動脈夾層手術患者住院死亡風險的獨立危險因素，而單純CRP、ALB并不具備這樣的預測功能。本研究CRP/ALB比值也是預測CHD合并PAH患者預后死亡風險的獨立危險因素，與之結果相同。提示CRP代表的血管壁炎癥和ALB代表的抗炎兩個方面的平衡關系才更準確反映血管病變的實際情況有關?，F(xiàn)有指標是否能更精準的預測CHD合并PAH患者的死亡率，尚需大樣本、多中心研究予以支持。

綜上所述，CRP/ALB比值是CHD合并PAH患者預后死亡風險的獨立預測因子，且與NYHA分級有關，有望成為CHD病情早期并發(fā)癥篩查的生物標志物，CRP/ALB比值升高預示患者預后死亡風險增高。