韓雪 李月 楊慧

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）主要由處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑和（或）其代謝產(chǎn)物乃至輔料等導致，或因特殊體質(zhì)對其超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷，是最常見和最嚴重的藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）甚至死亡[1]。致DILI 的藥物種類復雜，在美國中草藥和膳食補充占20%，亞洲則高達75%[2]。目前DILI還沒有特異的生物學標記物[3-4]，臨床常用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）等來評估藥物性肝損傷。本研究通過分析430 例DILI 患者的臨床資料，并對其引起肝損害的藥物類別，生化相關指標的分析，以期對臨床的診斷及預防有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月—2021 年12 月因藥物性肝損傷而入住常州市第三人民醫(yī)院的病例。共430 例，其中男性148 例（34.4%），女性282 例（65.6%）；年齡11～83 歲，平均年齡（51.24±13.64）歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準。按致DILI 藥物類別分組，分別為中藥組、西藥組、化療用藥組、抗癆用藥組、中西結(jié)合用藥組。其中因中藥致肝損傷187 例（43.5%），因西藥致肝損傷80 例（18.6%），因化療用藥致肝損傷93 例（21.6%），因抗癆用藥致肝損傷57 例（13.3%），因中西結(jié)合用藥肝損傷13 例（3%）。其中中藥組包括中成藥、中草藥及保健品。西藥組包括非甾體類抗炎藥7 例，婦科用藥4 例，甲氨蝶呤2 例，甲亢用藥5 例，解熱鎮(zhèn)痛藥3 例，精神用藥8 例，抗病毒3 例，抗過敏4 例，抗生素12 例，心腦血管用藥23 例，自身免疫用藥1 例，血液病用藥1 例，降糖藥1 例，變態(tài)反應藥1 例，抗代謝藥1 例，不明用藥4 例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 根據(jù)2021 年美國胃腸病學會推薦的藥物性肝損傷診斷標準[5]根據(jù)詳細用藥病史、血液生化檢驗、肝膽影像學和肝組織病理檢查以用因果關系評分（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）評分標準[6]等進行排除性診斷。RUCAM 量表分析：＞8 分，高度可能；6～8分，可能性大；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能；≤0 分，可除外。

1.2.2 排除標準 臨床資料嚴重不全，RUCAM 評分＜3分，用藥史不明確，排除其他導致肝損傷的原因，如遺傳、代謝、病毒、酒精、免疫等。

1.2.3 DILI 臨床分型 參照醫(yī)學科學國際組織委員會（The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）分型標準，對藥物性肝損害進行分型[7]，分別為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。根據(jù)與臨床事件有關的首次實驗室檢查結(jié)果得出的R 值，R＝[ALT 實測值/ALT 正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/（ALP實測值/ALP ULN），R≥5 為肝細胞損傷型，R≤2為膽汁淤積型，2＜R＜5 為混合型。

1.3 觀察指標

記錄患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、用藥類型、生化指標ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT 或GGT）、TBIL、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、甘膽酸（glycocholic acid，CG）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)M（P25，P75）表示，Kruskal-Wallis 秩和檢驗結(jié)果使用H表示。計數(shù)資料采用χ2檢驗。p＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組性別，年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及肝細胞損傷類型比較

各組性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及肝細胞損傷類型見表1。5 組患者年齡，BMI 相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對5 組患者性別進行χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。5 組患者女性比例從高到低依次為中西結(jié)合用藥組、化療用藥組、西藥組、中藥組、抗癆用藥組，抗癆用藥組的女性比例較其他4 組低，差異有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。對5 組患者肝細胞損傷類型進行χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），中藥組肝細胞受損型比例明顯高于膽汁淤積型及混合型，西藥組膽汁淤積型比例明顯高于肝細胞受損型，化療用藥組膽汁淤積型明顯高于肝細胞受損型。抗癆用藥組和中西結(jié)合用藥組分型之間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.003，P＞0.05）。

表1 各組基本資料及肝細胞損傷類型情況

2.2 各組生化指標比較

分別對各組生化指標進行K-W 檢驗，各組生化指標中位數(shù)見表2，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 各組生化指標比較 M（P25，P75）

表2 （續(xù)）

進行兩兩比較，中藥組ALT 水平高于化療用藥組、西藥組、抗癆用藥組，差異有統(tǒng)計學意義（H=85.327，H=69.125，H=65.163，P＜0.05），但與中西結(jié)合用藥組比較差異無統(tǒng)計學意義（H=42.071，P＞0.05）。中藥組AST 水平高于西藥組、化療用藥組，差異有統(tǒng)計學意義（H=62.824，H=51.238，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（中藥組與抗癆組，中西結(jié)合用藥組比較H=10.974，H=49.173，P均＞0.05）?？拱A用藥組ALP 水平低于中藥組、西藥組、化療用藥組、中西結(jié)合用藥組，差異有統(tǒng)計學意義（H=116.342，H=105.474，H=85.570，H=-125.820，P均＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（化療用藥組與西藥組、中藥組、中西結(jié)合用藥 組H=19.903，H=30.772，H=-40.249，P均＞0.05，西 藥組與中藥組、中西結(jié)合用藥組H=10.868，H=-20.346，P均＞0.05，中藥與中西結(jié)合用藥組H=-9.478，P＞0.05）?？拱A用藥組GGT 水平低于與西藥組、化療用藥組、中藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義（H=68.680，H=70.233，H=80.975，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（中西結(jié)合用藥組與抗癆用藥組、西藥組、化療用藥組、中藥組，H=-44.171，H=24.509，H=26.061，H=36.803，P均＞0.05，西藥組與化療用藥組，中藥組H=-1.553，H=12，295，P均＞0.05，中藥組與化療用藥組，H=10.724，P＞0.05）。中藥組TBIL 水平高于西藥組、化療用藥組及抗癆組，比較差異有統(tǒng)計學意義（H=49.404，H=116.584，H=113.859，P＜0.05）。西藥組TBIL 水平高于化療用藥組與抗癆用藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義（H=67.180，H=64.455，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（化療用藥組與抗癆用藥組、中西結(jié)合用藥組H=-2.725，H=-21.122，P均＞0.05，抗癆用藥組與中西結(jié)合用藥組H=-18.397，P＞0.05，中西結(jié)合用藥組與西藥組、中藥組H=46.085，H=95.462，P均＞0.05）?；熡盟幗MTBA 水平低于中藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義（H=78.562，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（化療用藥組與中西結(jié)合用藥組、西藥組、抗癆用藥組H=-6.443，H=35.399，H=-36.721，P均＞0.05，中西結(jié)合用藥組與西藥組、抗癆用藥組、中藥H=28.957，H=30.278，H=72.120，P均＞0.05，西藥組與抗癆用藥組，中藥組H=-1.321，H=43.163，P均＞0.05，抗癆用藥組與中藥組，H=41.842，P＞0.05）。化療用藥組CG 水平低于中藥組，比較差異有統(tǒng)計學意義（H=74.860，P＜0.05），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（化療用藥組與抗癆用藥組、西藥組、中西結(jié)合用藥組H=-25.999，H=30.320，H=-39.588，P均＞0.05，抗癆用藥組與西藥組、中西結(jié)合用藥組、中藥組H=4.321，H=-13.589，H=48.861，P均＞0.05，西藥組與中西結(jié)合用藥組，中藥組H=-9.268，H=44.540，P均＞0.05，中西結(jié)合用藥組與中藥組H=35.272，P＞0.05）。

3 討論

在我國致藥物性肝損傷最常見的原因之一為中草藥，中成藥[8]。從本研究也可發(fā)現(xiàn)，中藥組病例人數(shù)最多，構(gòu)成比占39.8%。在生化指標方面中藥致DILI 各項指標都明顯高于其他組，在DILI 臨床分型中，中藥組以肝細胞受損型為主。中草藥、中成藥制作過程復雜、繁瑣，成分含量不清晰。大多數(shù)人過分自信依賴中藥效果，尤其是遇到一些疑難雜癥，或者季節(jié)性服用進補類中藥、膏方調(diào)理身體。中草藥，湯劑及膏方等非處方藥物等容易購買。以上因素增加了中草藥的濫用，并增加致DILI 的風險[9]。應加強對可導致肝損的中藥管理，對有高危因素的人群如女性、老年人、潛在肝病等，應避免使用有肝毒性的中草藥，用藥時需進行肝功能監(jiān)測。同時不可否認祖國醫(yī)學及中草藥的價值與地位。隨著中草藥的不斷開發(fā)，研究發(fā)現(xiàn)許多的中草藥及其提取物具有保護肝臟的作用。提取物如金櫻子多糖[10]、艾葉多糖[11]、金線蓮多糖[12]等對肝臟存在保護性機制。

在美國以西藥致藥物性肝損傷為主[2]，并且抗生素是最常見致DILI 的原因。其他常見的藥物還包括磺胺類藥物、呋喃妥因等。本研究中，西藥致肝損傷則以心腦血管疾病用藥、抗生素、非甾體類抗炎藥及精神用藥為主。致肝損傷類型為膽汁淤積型為主，與王艷等[13]的研究相符。心腦血管用藥中的降脂藥是不容忽視的致DILI 用藥，如非諾貝特、辛伐他汀等。

在致藥物性肝損傷中，抗腫瘤藥物可占15%[14]，本研究占21.6%。在亞太肝病學會共識指南中提示，性別是DILI的危險因素，表明女性可能更易患DILI[15]。從本研究男女性別構(gòu)成比例中可發(fā)現(xiàn)，化療組女性占比高達81.7%，與其基礎疾病為乳腺癌相符。乳腺癌化療周期長且通常采用聯(lián)合用藥方案，因化療致肝功能損傷而延期化療或者更改方案的病例時有報道[16]?；熛嚓P肝損傷的發(fā)生機制主要為肝細胞受到化療藥物或其中間產(chǎn)物的直接毒性作用，導致其功能受損或形態(tài)改變。

我國的結(jié)核發(fā)病人數(shù)占世界發(fā)病總?cè)藬?shù)的10%～15%，結(jié)核所致肝損傷也是結(jié)核治療期間依從性差的主要原因[17]。本研究抗癆用藥致肝損傷占比13.3%，以男性居多，并且肝損傷類型以肝細胞受損型為主。生化指標ALP 與GGT 較其他各組明顯較低。目前，抗結(jié)核治療的策略以短程督導治療為主。但其中3 個關鍵藥物：異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有潛在的肝臟毒性，抗結(jié)核治療前，應詳細詢問患者的病史，檢測患者肝功能，并對肝功能指標進行動態(tài)監(jiān)測。如有危險因素的患者可提前服用保肝藥物，以免治療中途停藥，影響抗癆治療。

本研究收集的病例均為住院病例，還有許多輕微性藥物性肝損傷的患者，單純進行門診治療，沒有對其收集與研究。本研究年齡中位數(shù)為54 歲，對于兒童這一群體沒有客觀分析。由于各種藥物致肝損傷潛伏期不同，從3～90 d 不等，甚至從數(shù)月到數(shù)年，如呋喃妥因的慢性損傷型。導致本研究可能對藥物分類存在偏頗。本研究的研究結(jié)果也為藥物性肝損傷防治指南后期的標準制定提供了借鑒內(nèi)容。

綜上所述，在臨床上藥物性肝損傷是不容忽視的肝臟疾病，不同類型藥物導致肝損的機制不同，生化指標變化也不同，醫(yī)生在用藥時應更加謹慎，一旦出現(xiàn)癥狀立即停藥。雖然沒有特異性的診斷藥物性肝損傷生物學指標，但動態(tài)監(jiān)測常規(guī)肝功能生化指標對疾病的分型及預后也具有重要的臨床意義。